187836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (amino-propil)-amino-bleomicin származékok előállítására
1 187 836 2 A találmány tárgya eljárás új (amino-propiljamino-bleomicin-származékok előállítására. A bleomicin és származékai a daganatellenes antibiotikumok egyik vegyületcsaládja, melyet 1966- ban fedeztek fel Umezawa (e bejelentés egyik feltalálója) és munkatársai [J. of Antibiotics 19A, 200 (1966)]. A bleomicint egy aktinomicéta mikroorganizmus, a Streptomyces verticillus termeli: ez az anyag bázisos, vízben oldódó glikopeptid, mely könnyen képez kelátkötést kétvegyértékű rézatommal. Közönséges tenyészetben a bleomicin-vegyületcsalád 16 tagja termelődik, ezek mindegyikét izolálták [lásd például: Umezawa és munkatársai: J. of Antibiotics 19A, 210 (1966)]. A 3 922 262 és Re 30 451 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban szintén közöltek különböző bleomicineket. Kiváló daganatellenes hatásuk következtében - néhány nemkívánatos mellékhatásuk, így például a Stephan K. Carter, in Bleomycin: Current Status and New Developments, S. K. Carter, S. T. Crooke and H. Umezawa, Academic Press Inc. New York (1978) 9. oldalon említett tüdőkárosító hatásuk (tüdőtoxicitásuk) ellenére - a bleomicineket elterjedten alkalmazzák a rákbetegség klinikai kezelésére: elsősorban a squamosus (pikkelyes) rákformák, így például a bőrrák, a fej- és nyakrák, tüdőrák, továbbá a rosszindulatú lymphoma (nyirokdaganat) kezelésében használják sikerrel. A bleomicinek tökéletesítése azonban feltétlen követelmény olyan értelemben, hogy a daganatellenes hatékonyság megtartása mellett csökkenteni kell e vegyületek mellékhatásait, különösen a tüdőkárosító mellékhatást. Úgy találtuk, hogy az (amino-propil-N-metilamino-propil)-amino-bleomicin (a következőkben: APMP), melyet a Re 30 451 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet, erősen gátolja a HeLa sejtek növekvését. Találmányunk alapja az a megfigyelésünk, hogy az APMP végső aminocsoportjának különböző helyettesített alkilcsoportokkal való kémiai módosítása útján jelentősen csökkenthető a t-üdőkárositó hatás. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű (amino-propil)-amino-bleomicin-származékok és ezek réztartalmú formáinak és sóinak előállítására-e képletben (BX) jelentése a bleomicinsav (F) képletü szerkezeti része, melyet e savból a karboxil csoport hidroxiljának elhagyásával származtatunk (e képletben az adott esetben jelenlevő réz nincsen feltüntetve); A jelentése — ®R,(R2)„-, 1,4-piper-Na azindiil- vagy —®(R,R2)—R—Nb(RiR2)Na csoport - ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkilvagy benzilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport; és n értéke 0 vagy 1 - továbbá B jelentése —NC(R,R4) összetételű csoport - ahol R3 és R4 jelentése (1) hidrogénatom, vagy (2) adott esetben egy vagy két fenil-, naftil-, antril-, furil-, tienii-, norbornenil- vagy 5-13 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettsített 1-4 szénatomos alkilcsoport [a fenilcsoport tartalmazhat helyettesítőként egy vagy több halogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxi-, cián-, trifluor-metil-, cikloalkil-metoxi- vagy benziloxicsoportot (e benzil-oxi-csoportban a fenilcsoport helyettesítve lehet egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi- 5 csoporttal), azon megkötéssel, hogy az R3 és R4 csoportok legalább egyikének jelentése a hidrogénatomtól eltérő. A rövid szénláncú alkilcsoportok példáiként a következőket említhetjük: metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- és izobutilcsoport. ,P A halogénatomok lehetnek fluor-, klór- és brómatomok. A rövid szénláncú alkiléncsoportokat példázzák a következők: etilén-, trimetilén, tetrametilén-, pentametilén- és hexametiléncsoport. A ciklo_ alkilcsoportokra példaként szolgál a cíklopentil-, 15 ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklodecil-, cikloundecil-, ciklododecil- és ciklotridecilcsoport. A rövid szénláncú alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxicsoport. A halogénmetil-csoportra példaként szolgál a trifluor-metil- 20 és triklór-metil-csoport. Az „A" szerkezeti egységben az —NR,(R2)ncsoportra példaként szolgál az —N(CH3)-, —N(C2H5)- és —N(C2H4C6H5)-csoport, abban az esetben, ha n értéke 0; továbbá az —N(CH3)2-, 25 —N(C2H5)2', N(C4H9)2- és N(CH3) (CH2C6H5)-csoportok, abban az esetben, ha n értéke 1. Az—N(R,R2)—R—N(R,R2)-csoportot példázza az —N(CH3)2—(CH2)3— N(CH3)2- csoport. I A farmakológiai hatás szempontjából említésre méltók azon (I) képletü vegyületek, melyekben „A” jelentése 1,4-piperazindiil-, í-N(CH3)2-(CH2)3-N(CH3)2- vagy 1—NR,(R2)n-csoport, ahol R, jelentése rövidszén- 35 láncú alkilcsoport, R2 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy benzilcsoport, és n értéke 0 vagy 1; ! B csoportban R3 és R4 jelentése pedig (1) hidro- I génatom, vagy (2) adott esetben egy vagy több ' halogénatommal vagy benzil-oxi-, cián-, halogénmetil-, halogén-benzil-oxí-, (rövidszénláncú alkoxi)-benzil-oxi-, benzil-oxi-benzil-oxi-, vagy cikloal- I kil-metoxi-csoporttal helyettesített benzilcsoport, j vagy (3) naftil-metil-csoport, vagy (4) halogén-fenil-etil-csoport, vagy (5) 8-13 szénatomos cikloal- 45, kilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcso- I port, azon megkötéssel, hogy az R3 és R4 csoportok legalább egyikének jelentése a hidrogénatomtól eltérő. Az 1. táblázatban példákat mutatunk be a talál- 50 j mány szerinti vegyületekre. j 1. Táblázat A vegyu- . , A vegyu et neve 55 let sorhy száma A vegyület betűjelzése 1. 3-{N>-Metil-N>-[3'-(2"-p-klór-fenil-etil-amíno)-propil]-amino}-propil-amino-bleomicin MCLPE 60 2. 3-{N/Metil-N/[3’-(2"-fenil-etil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-bleomicin MPE 3. SqN^-Metil-N^P'-íbenzil-amino)-propil]-amino)-propil-amino-bleomi- 65 cin MBZ 2
