187834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, N-szubsztituált-2- [3,5-bisz(alkoxi-karbonil)- 6-metil-2-piridil]-eténaminok előállítására
1 187 834 2 A találmány új (I) általános képletű N-szubsztituáll-2-(3,5-bisz-alkoxikarbonil-6-metil-2-piridil)eténaminok és azokat tartalmazó készítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R jelentése adott esetben halogénatommal, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoportlal helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport vagy izokinolil-csoport, és R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-csoport. „Halogénatomon” fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. A leírásban használt „1-4 szénatomszámú alkil-csoport” kifejezés alatt 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoporlot (mint metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-) értünk. Az irodalomban a 2-(2-piridil)-eténaminok előállítására csak néhány példa található (J. Org. Chem. 43,4878. 1978., 183 174 1. számú magyar szabadalom). Ezek szerint 2-metil-3-piridinkarbonitril, illetve dietil-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát aktív metilcsoportját N,N-dimetil-formamid-dimetilacetáttal reagáltatva N,N-dimetil-2-(2-piridil)eténaminokat kapnak. Az N,N-dimetil-aminocsoport szubsztitúciós reakcióit aminokkal nem vizsgálták. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására - mely képletben R és R2 jelentése a fentiekben megadott - valamely (II) általános képletű vegyületet - mely képletben R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-csoport - (III) általános képletű vegyülettel - mely képletben R jelentése a fent megadott - reagáltatunk. A reakciót előnyösen alkoholban (metanol, etanol, propanol, butanol), aromás szénhidrogénben (benzol, toluol, xilol), piridinben végezzük. A reakciót 20-135 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. A reakcióidő függ a reakció hőmérsékletétől és 4 órától 35 óráig terjedhet. 1 mól (II) általános képletű vegyülethez 1,0-2,0 mól (III) általános képletű amino-vegyületet használunk. Eljárásunk előnyös megvalósításakor a (II) és (III) általános képletű vegyületeket ekvivalens mólarányban alkalmazzuk. A képződött (I) általános képletű vegyületeket szűréssel, centrifugálással, ülepítéssel vagy egyéb művelettel eltávolítjuk, vagy eljárhatunk oly módon, hogy az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot megfelelő oldószerből kristályosítjuk. Az előállított (I) képletű vegyületek elsősorban gyógyszerként nyerhetnek alkalmazást. A vegyületek antibakteriális, antifungális hatással rendelkeznek. A farmakológiai vizsgálatok során a vegyületekből 200 pg/ml felső koncentrációtól kezdve 1 pg/ml koncentrációig felező hígítások készültek dimetil-szulfoxid, illetve N,N-dimetil-formamid oldószerek alkalmazásával. A mikroorganizmusok spóraszuszpenziójára oltva antibakteriális vizsgálatoknál 24 ill. 48 órás, antifungális vizsgálatoknál 72, 144 ill. 288 órás inkubációs idő után azt a legkisebb koncentráció-értéket (MIC) határoztuk meg, amely a mikroorganizmusok növekedésében teljes gátlást okozott. Az (I) általános képletű vegyületeknél Pasteurella multocida, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Penicillin digitatum, Trichophyton mentagroph., Epiderm. floccosum ellen 50—100 pg/ml MIC értékeket mértünk. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati felhasználás esetén mint hatóanyagot és iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hordozó- és hígítóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként e célra használatos anyagokat (például magnézium-sztearátot, talkumot, kálcium-karbonátot, glicerin-formolt, polietilénglikolt, vizet) használhatunk. A készítmények kívánt esetben szokásos adalékanyagokat (pl. szétesést elősegítő anyagokat, emulgeáló szereket) is tartalmazhatnak. Az antibakteriális és antifungális hatású gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma tág határok között változhat és 0,005-99% lehet. A napi hatóanyagdózis tág határokon belül változhat és a beteg állapotának súlyosságától, súlyától, korától, az adott hatóanyag aktivitásától és a kikészítés formájától függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyagdózis általában 0,05-20 mg/testsúlykilogramm egyszeri vagy napi többszöri adagban. A fenti adatok tájékoztató jellegűek, melyektől az adott eset követelményeitől és az orvos előírásaitól függően felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk. Az eljárásunkban alkalmazott kiindulási anyagok közül az a (II) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 1-4 szénatomszámú alkil-csoport a 889 340 számú belga szabadalmi leírásban közölt módon állítható elő. A (III) általános képletű aminok a kereskedelemben kaphatók. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy eljárásunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1,53 g (0,005 mól) N,N-Dimetil-2-[3,5-bisz(etoxikarbonil)-6-metil-2-piridil]-eténamin, 0,93 g (0,01 mól) anilin és 20 ml etanol elegyét szobahőfokon keverjük 14 óra hosszat. A reakcióelegyet 0 °C-on állni hagyjuk három napig. A kivált sárga kristályokat szűrjük, 10 ml etanollal mossuk. 1,1 g (62,2%) N-fenil-2-[3,5-bisz(etoxikarbonil)-6-metil-2-piridil]-eténamint kapunk, amely etanolból átkristályosítva 156-157 °C-on olvad. Analízis: a C20H22N2O4 képlet alapján számított: C 67,78%; H 6,26%; N 7,90%; talált: C 68,02%; H 6,42%; N 8,01%. 2. példa 3,06 g (0,01 mól) N,N-Dimetil-2-[3,5-bisz(etoxikarbonil)-6-metil-2-piridil]-eténamin, 0,93 g (0,01 mól) anilin és 15 ml toluol elegyét 5 óra hosszat keverjük forralás közben. A narancsvörös oldatból hűtéskor kivált sárga csillogó tűs kristályokat 2 órai állás után szűrjük, kétszer 10 ml etanollal mossuk 2,15 g (60,8%) 155-156 °C-on olvadó N-fenil-2-[3,5-bisz(etoxikarbonil)-6-metil-2-piridil]-eténamint kapunk. Etil-acetátból át kristályosítva az olvadáspont 159-160 °C. A kapott anyag az 1. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
