187811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(rövidszénláncú)-alkoxi-5-(trifluor-metil)-1-naftalinkarbonsav előállítására
1 187.811 2 A következő lépésben a (III) képletű a-oximinoketont kénsavval ciklizáljuk. a (IV) képletű biciklooximot kapjuk. A reakció végrehajtásának legalkalmasabb módja nagy feleslegü 100%-os kénsav - füstölgő kénsav - vagy vízzel 50 súiy/térf.%-osra hígított kénsav alkalmazása. A bejelentésben a sav, víz elegy százalékos összetételét mindenütt a sav súlyának és a víz térfogatának figyelembevételével adjuk meg. Előnyös a 80-98 súly/térf.%-os vizes kénsav oldat. A kereskedelmi forgalomban kapható 93 -98 súly/térf.%-os vizes kénsav igen alkalmas reagensnek bizonyult. A kénsav vagy vizes kénsav oldat a reakció kezdeti szakaszában szuszpendálószerként szolgál. A reakció végrehajtásának célszerű hőmérséklete 15 40 °C, ideje 30 perc-2 óra. A reakció befejeződését a kiindulási anyagok teljes feloldódása jelzi. A reakció végrehajtható közömbös oldószer, például benzol, toluol vagy m-xilol jelenlétében vagy anélkül. A reakció egy előnyös foganatosítási módja szerint a (III) képletű a-oximino-ketont 0 °C-os toluolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz körülbelül 10-20 mólekvivalens tömény - 93-98 súly/ lérf.%-os - kénsavat adunk. A toluol és a kénsav térfogatának aránya körülbelül 4 :3. A kapott szuszpenziót keverjük és hagyjuk 20-30 °C hőmérsékletre melegedni. A reakció körülbelül 30 perc alatt lezajlik. Ezt követően a reakcióelegyet hideg vízbe vagy jégre öntjük, majd a (IV) képletű biciklooximot dietil-éleres extrakcióval nyerjük ki. A legutóbbi reakciómüveletre vonatkozóan fontos, hogy a gyűrűzáráshoz kénsavat alkalmazzunk. Más ásványi sav alkalmazása, például hidrogénkloridé, rosszabb minőségű, bizonyos szennyező anyagokat, például nem kívánt aromás anyagokat és ketonokat tartalmazó terméket eredményez. Tény, hogy a (IV) képletű tiszta biciklooxim előbbiekben leírt eljárással való előállítása során mutatkozó kitűnő hozam némiképpen meglepő. Az eljárásban alkalmazott körülmények a vízelvonásnak megfelelő körülmények, melyek alapján az lenne várható, hogy a biciklooximban keletkezése során aromatizálódás menjen végbe - lásd a későbbiekben ismertetésre kerülő aromatizálási reakciót -. A reakciófolyamat következő lépésében a (IV) képletű biciklooximot víz jelenlétében szerves vagy szervetlen savval a megfelelő (V) képletű bicikloketonná hidrolizáljuk. E célra alkalmasak például a hidrogén-klorid, a kénsav, a foszforsav, a trifluorecetsav vagy a p-toluolszulfonsav. Előnyösen erős ásványi savakat, például hidrogén-kloridot, kénsavat vagy foszforsavat alkalmazunk. Alkalmas oldószerek a víz, a rövidszénláncú alkanolok és az ecetsav. A reakcióelegyet 0-100 °C hőmérséklettartományban az alkalmazott oldószer forráspontjára melegítjük és a hidrolízis befejeződéséig, mely folyamat szokásosan 1-8 órát vesz igénybe, visszafolyatás közben forraljuk. Az eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a hidrolízist úgy végezzük, hogy a biciklooximot 33-38 súly/térf.%-os vizes hidrogén-kloridoldat feleslegével hozzuk érintkezésbe 0-10 *C hőmérsékleten, és a reakcióelegyet 10-80 °C-on 1-4 órán át keverjük. A reakciófolyamat következő lépésében az (V) képletű bicikloketont vízelvonószerrel aromatizáljuk, a (VI) képletű naftolt nyerjük. Olyan vízelvonószert alkalmazunk, mely tercier alkanolok acilezésére alkalmas acilezőszerként is tekinthető. Más szóval, olyan vízelvonószert alkalmazunk, melyet szokásosan tercier alkoholok acilezésére használnak, s melyek révén az alkoholon alkalmas kilépő csoport képződik, amely a szomszédos hidrogénatommal együtt eltávolítható, vízelvonást eredményezve. Ilyen típusú alkalmas vízelvonószerek a tionil-klorid, tionil-bromid, foszfor-oxi-klorid, acetil-klorid vagy mezil-klorid. Az utóbbi szereket általában szerves proton-akceptor jelenlétében használjuk. Ugyancsak ilyen típusú vizelvonószerek a (trifluor-ccetsav)anhidrid és az ecetsavanhidrid. Előnyös vízelvonószerek a tionil-klorid, a tionilbromid, a foszfor-oxi-klorid és a trifluor-ecetsavanhidrid. Az a vízelvonószer a legjobb, amely a legkönnyebben eltávolítható kilépő csoportot képezi a vegyiileten. Általában a gyűrűzárást vízmentes körülmények között végezzük, és legalább 1, szokásosan 1,2 2,0 mólekvivalens vízelvonószert alkalmazunk. Előnyös és megfelelő a - 10 és 50 °C közötti reakcióhőmérséklet, és a 10 perc-2 óra reakcióidő, vagy az a reakcióidő, melynek elteltével a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a reakció befejeződik. Az eljárás előnyös foganatosítási módja értelmében az (V) képletű bicikloketont 0-20 °C hőmérsékleten vízmentes körülmények között 1,2-1,5 mólekvivalens tionil-kloriddal, alkalmas proton akceptor, előnyösen piridin, jelenlétében érintkezésbe hozzuk. Á gyakorlat azt mutatta, hogy molárisán ekvivalens mennyiségű proton akceptorral jó eredmények érhetők el. Katalitikus mennyiségű erős bázis, például 4-(dimetil-amino)-piridin, hozzáadása a reakcióelegyhez növelte a kívánt termék hozamát. A reakció vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés szerint 30-60 perc alatt teljessé válik. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel megbontjuk, a kívánt terméket nempoláris, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például hexánnal vagy dietil-éterrel extrahálva elkülönítjük. Ezután a (VI) képletű naftolt O-(rövidszénláncú)alkilezőszerrel reagáltatjuk, a megfelelő (VII) képletű alkil-étert kapjuk. A reakció végrehajtása közömbös szerves oldószerben, vízmentes körülmények között, 1,0-1,5 mólekvivalens 0-(rövidszénláncú)a!kilezőszer alkalmazásával a legkedvezőbb. Alkalmas közömbös szerves oldószerek a dimetilformamid, a tetrahidrofurán, az aceton és a toluol. Megfelelő 0-(rövidszénláncú)alkilező-szerek a di(rövidszénláncú)alkil-szulfátok és a (rövidszénláncú)alkil-halogenidek. A reakciót előnyösen vala5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
