187807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív penémek előállítására
1 187.807 2 mérsékletre hűtjük. 0,1 ml triklór-acetil-izocianát 2 ml tisztított acetonos oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük. Az oldószer elpárologtatásával 180 mg nyers, cím szerinti terméket nyerünk. 27. példa 4R-Karbamoiloxi-acetiI-tio-3S-f 1 R-p-nitro-benzilo.xi-karhoniloxi-etil] -1 - ( 1 -p-nitro-benziloxikarbonil- l -trifenil-foszforánilidén-metil ) -azetidin- 2-on (B28. reakcióvázlat) 180 mg nyers 4R-(N-triklór-acetil-karbamoiloxiacetil-tio)-3S-[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxietil]-1-( 1-p-nitro-benziloxi-karbonil-1-trifenil-foszforánilidén-metil)-azetidin-2-ont feloldunk 8 ml metanolban és szilikagéllel (40-63 pm) 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután szüljük, acetonnal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen ciklohexán/etilacetát (1:4) eluálószer segítségével. Ily módon 70 mg cím szerinti terméket kapunk. 28. példa p-Nitro-benzil-5R-2-karbamoiloxi-metil-6S-[ IR~ p-nitro-benziloxi~kurboniloxi-etil]-2-penem-3- karboxilát (B29. reakcióvázlat) 70 mg 4R-karbamoiloxi-acetil-tio-3S-[lR-pnítro-benziloxi-karboniloxi-etil]-1 -( 1 -p-nitrobenziloxi-karbonil-1 -trifenil-foszforánilidén-metil)-azetidin-2-ont feloldunk 8 ml xilolban és 1 órán keresztül nitrogénatmoszféra alatt visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradék szilikagélen végzett preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításával 30 mg cím szerinti terméket kapunk, amely az analitikai vizsgálatok szerint (IR- és NMR-spektrumok) azonos a 25. példa szerinti termékkel. 29. példa Nátrium-5R-2-karbamoi!oxi-metil-6S~( lR-hidroxí-etilJ-2-penem-3-karboxilát (B30. reakcióvázlat) 30 mg p-nitro-benzil-5R-2-karbamoiloxi-metil- 6S-[lR-p-nitro-benziloxí-karboniloxi-etiI]-2- penem-3-karboxilátot 3 ml etil-acetátban oldunk. 2 ml vizet, 4,2 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 45 mg 5%-os palládium/aktiv szén katalizátort adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül hidrogénezzük. Kieselguron végzett szűrés után a vizes fázist kevés hideg etilacetáttal mossuk, 'Waters Sep-Pak C]8-tölteten szűrjük és fagyasztva szárítjuk. A maradéköt fordított fázisú Waters Sep-Pak C,„-tölteten kromatográfiásan tisztítjuk, amikor is vízzel eluálunk. Ily módon 8 mg cím szerinti terméket kapunk. UV K,„ (H20): 259 nm (e 3600), 308 (5400) PMR (D20) 5 (ppm): 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH), 3,91 (dd, J = 1,5 és 6,5 Hz, IH, H-6), 4,25 (m, 1H, CHOH), 5,02 és 5,36 (széles d, 2H, CH2OCO), 5,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-5) [a]," = + 143” (c = 0,97 H20) Szabadalmi igénypontok Eljárás az (I) általános képletü penem-származékok és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, a képletben R jelentése p-nitro-benzil-csoport és gyógyászatilag elfogadható kation, R, jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelynek hidroxilcsoportja p-nitrobenzil-oxi-karbonil-csoporttal helyettesítve lehet, R2 jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport, 2-5 szénatomos trihalogén-alkil-karbonil-karbamoilcsoport vagy 2-5 szénatomos a lka női lesöpört, azzal jellemezve, hogy (A) - egy (II) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, egy PG védőcsoporttal védjük, PG jelentése védőcsoport, előnyösen p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, dimetil-terc-butil-szilil-, difenilterc-butil-szilil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, trimetil-szilil-, benzil-, p-bróm-fenacil-, trifenil-metilvagy piranilcsoport,- a kapott (III) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, PG jelentése a fenti, foszfor-tribromiddal redukáljuk,- a kapott (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, PG jelentése a fenti, oldószer jelenlétében — 80 és - 50 °C közötti hőmérsékleten ózonnal hasítjuk,- a kapott (IVa) általános képletü vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, PG jelentése a fenti, szilikagél jelenlétében metanolizáljuk,- a kapott (V) általános képletű vegyületet, a képletben R, jelentése a tárgyi körben megadott, PG jelentése a fenti, egy CHOCOOR általános képletű vegyüiettel, a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, 70-100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk,- a kapott (X) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, PG jelentése a fenti, klórozzuk,- a kapott (XI) általános képletü vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, PG jelentése a fenti, trifenil-foszfinnal 30-60 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk,- a kapott (XII) általános képletü vegyületet, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
