187807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív penémek előállítására
187.807 2 metil-ÓS-f I R-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etilJ- 2-penem-3-karboxilát (B7. reakcióvázlat) 0,3 g (4R-terc-butil-difenil-szililoxi-acetil-tio-3S[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-1 -( 1 -pnitro-benziloxi-karbonil-l-trifenil-foszforánilidénmetil)-azetidin-2-on száraz toluolos oldatát 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a keveréket szilikagélen kromatografáljuk, amikor is ciklohexán/etil-acetát eleggyel eluálunk. Ily módon 0,12 g cím szerinti termék keletkezik. 7. példa p-Nitro-benzil-5R-2-hidroxi-metil-6S-[ lR-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etil]-2-penem-3-karboxilát ( B8. reakcióvázlat) 0,1 g p-nitro-benzil-5R-2-terc-butil-difenil-szililoxi-metil-6S-[lR-p-nitro-benziloxi-karboniloxietil]-2-peném-3-karboxilát tetrahidro-furános oldatát 3 ekvivalens TBAF-fel kezeljük — 15 *C hőmérsékleten kevertetés közben. A reakcióelegyet 50 ml etil-acetátra öntjük és háromszor 30 ml vízzel mossuk. A száraz szerves fázist bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, amikor is etil-acetát/ ciklohexán eleggyel eluálunk. Ily módon 20 mg cím szerinti terméket kapunk. Az elvégzett vizsgálatok szerint a kapott termék azonos az 5. példa szerinti termékkel. 8. példa Nátrium-5 R-2-hidroxi-metil-6S- [ 1 R-hidroxi-etil]- 2-penem-3-karboxilát (B9. reakcióvázlat) 54 mg p-nitro-benzil-5R-2-hidroxi-metil-6S-[lR- p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-2-penem-3- karboxilát etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonátot (6 mg) tartalmazó víz elegyében felvett oldatához 40 mg 5%-os Pd/C katalizátort adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezután további (20 mg) 5%os Pd/C katalizátort adunk hozzá és 0,5 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet szűrjük és a vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis bepárlása után a maradékot fordított fázisú oszlopon tisztítjuk, amikor is vízzel eluálunk. Ily módon 12 mg cím szerinti terméket kapunk szilárd amorfanyag formájában. UV: (EtOH 95%) 263 nm, 304 nm 9 9. példa p-Nitro-benzil-5R-2-acetoxi-metil-6S-[ lR-p-nitro benziloxi-karboniloxi-etil]-2-penem-3-karboxilát (B10. reakcióvázlat) 350 mg (0,58 mmól) p-nitro-benzil-5R-Z-hidroxi-metil-6-S-[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxietil]-2-penem-3-karboxilátot feloldunk 5 ml száraz diklór-metánban és az oldatot egymásután 140 mg piridinnel és 80 mg ecetsav-anhidriddel keceljük, majd 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet háromszor 5 ml nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A megszárított szerves fázist bepároljuk és az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, amikor is ciklohexán/etil-acetát eleggyel eluálunk. Ily módon 200 mg cím szerinti terméket kapunk. UV: (EtOH 95%) 265, 321 nm IR (CHCI3): 1795, 1750, 1715, 1610 és 1585 cm-1 PMR (CDCI3): 1,50 (3H, d, J = 7Hz), 2,11 (3H, s), 4,01 (1 H, dd, J = 1,8 és 7,5 Hz), 5,11 és 5,50 (2H, ABq centrumok, J= 14 Hz), 5,15 (1H, m), 5,24 és 5,38 (2H, ABq centrumok, J — 12 Hz), 5,28 (2H, s), 5,70 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8 Hz), 8,22 (4H, d, J = 8 Hz) 10. példa 4R-Acetoxi-acetil-tio-3S-[ 1 R-p-nitro-benziloxikarboniloxi-etil}-!-( 1-p-nitro-benziloxi-karbonil- 1-trifenil-foszforánilidén-metil) -szetidin-2-on (BIl. reakcióvázlat) 418 mg (0,6 mól) 4R-hidroxi-acetil-tio-3S-[lR-pnitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-l-(l-p-nitrobenziloxi-karbonil-l-trifenil-foszforánilidén-metil)-azetidin-2-ont feloldunk 5 ml diklór-metánban és kevertetés közben 162 mg piridint, majd 90 mg ecetsavanhidridet adunk hozzá és 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet háromszor 5 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A megszárított szerves fázist vákuumban bepároljuk; a gumiszerü maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 300 mg cím szerinti foszforánt kapunk. 11. példa p~Nitro-benzil-5R-2-acetoxi-metil-6S-[ 1 R-p-nitrobenziloxi-karboniloxi~etil]-2-penem-karboxilát (B12. reakcióvázlat) 300 mg 4R-acetoxi-acetil-tio-3S-[lR-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etil]-1 -( 1 -p-nitro-benziloxikarbonil-1 -trifenil-foszforánilidén-metil)-azetidin- 2-ont toluolban oldunk és a kapott oldatot 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a keveréket szilikagélen kromatografáljuk, amikor is etil-acetát/ciklohexán elegygyel eluálunk. Ily módon 140 mg cím szerinti terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
