187802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilárd, alakos termék előállítására
1 187 802 2 alábbi II. táblázat, és rajzban ábrázolja a csatolt 1. ábra. II. táblázat Profil Az oldalfalnak a függőlegessel bezárt hajlásszöge Az átlagos legnagyobb vastagság változása (mm) 1 9,5° 0,8 2 14,0° 0,57 3 18,5° 0,4 4 33,0° 0,48 5 39,5° 0,42 6 6,5° 1,07 Kontroll 2° 1,88 Az eredmények arra utalnak, hogy jelentős volt a minták vastagságának változékonysága, ha a forma oldalfalai megközelítették a függőleges irányt, mint például a kontroll esetében. Legnagyobb volt a vastagság e minták szélén, legkisebb a középpontjukban, és ez a változás nyilvánvalóan a határfelületi hatásból adódott, jóllehet felületaktív szer jelenléte jelentősen nem befolyásolta. Olyan homorúlatokban készült termékek, melyek oldalfalai a függőleges iránnyal 5°-nál jóval nagyobb szöget zártak be, sokkal laposabb felső felületet alkottak. Az utóbbiak közül számos esetben a vastagság csekély változása a középponti vastagság növekvéséből származott, s ez nyilvánvalóan a fagyasztási eljárás következménye. A határfelületi (meniszkusz) hatásnak tulajdonítható vastagsági változásokat úgy lehetett elkerülni, hogy a formákat felső felületükig teljesen megtöltöttük, azonban az ilyen, teletöltött formák használata során további nehézségek adódtak abból, hogy a cseppfolyós keverék a töltés alatt szóródhatott, vagy a formák soron következő kezelése is veszteséget okozhatott akkor, amikor a keverék még cseppfolyós volt. További nehézségek adódhatnak akkor, ha fedőréteget alkalmazunk a liofilizált termékekre a formákban: a termék hozzátapadhat a fedőréteghez, ha felső felülete lényegében egyszintben van a forma felső felületével. Találmányi eljárásunk kivitelezése során olyan formát használunk, melynek oldalfala vagy oldalfalai a függőleges iránnyal legalább 5°-os szöget alkotnak. A függőlegessel bezárt szög lehet például körülbelül 5°-40°, és ennek során megmarad a vastagság minimális változásának az előnye. Ez az előny különösen jól elérhető akkor, ha - amint az előbb említett profilok mutatják - ezek a szögek 9° és 40° közötti nagyságúak. Ezzel szemben, ha az oldalfalak a függőleges iránnyal túlságosan nagy hajlásszöget zárnak be, akkor a formák szükségtelenül nagy teret foglalnak el a liofilizáló berendezésben, az így előállított termékek széle éles, és kezelésük nehézkes. Ennek megfelelően előnyös, ha a függőlegessel bezárt szög 9°-20°, például 10°-15°. Különösen előnyös szögérték a 12°. A rétegvastagság és a szárítási idő közötti összefüggés illusztrálására a következő kísérletet végeztük: 3% hidrolizált zselatint (Croda Chemicals, 19/80 fokozat) és 3% mannitot tartalmazó vizes oldatot készítettünk. 0,3, 0,4, 0,5, 0,55, 0,6, 0,7 és 0,8 ml térfogatú oldatot adagoltunk PVC/PVDC bliszter I6mm-es mélyedéseibe, amelyeknek a fala 12°-ot zárt be a függőlegessel. Ezenkívül 0,2 ml-t adagoltunk egy 10 mm átmérőjű mélyedésbe, ennek rétegvastagsága megegyezik a 16 mm átmérőjű, 0,55 ml térfogatú mintáéval. Az oldatokat szilárd széndioxid segítségével megfagyasztottuk, és fagyasztva-szárítóban (Edwards 6800) 2-3 mbar nyomáson, max. 60 °C-on megszárítottuk. A minták hőmérsékletét a szántás során a mélyedésbe helyezett termoelemmel mértük, és a minta megszárításához a szükséges időt mértük (azaz azt az időt, amely alatt a minta hőmérséklete megegyezik a szárítási hőmérséklettel). A szárítási időket a következő táblázatban foglaltuk össze: III. táblázat Vastagság (mm) Térfogat (ml) Szárítási idő (perc) (a) 2,1 0,3 32 (b) 2,8 0,4 38 (c) 3,1 0,5 50 (d) 3,5 0,55 (1) 55 (e) 3,5 0,2 (2) 55 (0 3,8 0,6 60 (g) 4,5 0,7 67 (h) 5,0 0,8 85 (1) 16 mm-es mélyedésben (2) 10 mm-es mélyedésben Az eredmények azt mutatják, hogy a szárítási idő arányos a rétegvastagsággal. Amennyiben szokásos öntőmintát használunk, amelynek fala a függőlegessel 5°-nál kisebb szöget zár be, a mintán belül a rétegvastagság változó lesz. Amint a II. táblázat mutatja, az eltérés egy mintán belül elérheti az 1,88 mm-t, így a szárítási idő nem csökkenthető és a szárítási folyamat nem reprodukálható. A találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük az alábbi példákkal. I. példa 15 mg oxazepamot tartalmazó dózisformák előállítása Formulázás: Oxazepam 15 mg Tween 80 (angol gyógyszerkönyvi minőség) 0,25 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
