187796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-benziloxi-fenil)-1,1,-dimetil-heptán előállítására
1 187 796 2 A találmány tárgya új és gazdaságos eljárás az 1 -(3-benziloxi-fenil)-l ,1 -dimetil-heptán előállítására. Ez a vegyület értékes^ köztitermék a például a 4 285 867 és 4 284 829 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, a 2-hclyzetben ciklusos vngy aciklusos csoporllal helyettesített 5-(l ,l-dimetil-heptil)-fenol-származékok előállításánál. Az utóbbi vegyületek fájdalomcsillapító hatású vegyületek. A találmány szerinti eljárás lényege az, hogy l-(3-benziloxi-fenil)-l-klór-l-metil-heptánt trimetil-alumíniummal metilezünk. Az l-(3-benziloxifenil)-l-klór-l-metil-heptánt l-(3-benziloxi-fenil)-lmetil-l-hidroxi-heptán hidrogén-kloriddal végzett klórozásával állítjuk elő. Az l-(3-benziloxi-fenil)-lmetil-l-hidroxi-heptán előállítása során n-hexilmagnézium-bromidot 3-benziloxi-acetofenonnal reagáltatunk. A legutóbb említett vegyület előállítására a 3-liidroxi-acetofenont benzilezzük. A klórozott szénhidrogének trialkil-alumíniümokkai végbemenő reakcióját Miller a J. Org. Chem., 31. 908-912 (1966), illetve Kennedy a J. Org. Chem., 35. 532 (1970) szakirodalmi helyen írják le, de ezek a szakirodalmi helyek is tartalmaznak utalást egyéb vonatkozó szakirodalmi publikációkra. Miller megjegyzi, hogy a halogénezett szénhidrogének és az alkilalumínium vegyületek közötti reakciók közül szintetikus kémiai szempontból a leginkább sokat ígérő az alkil-benzolok előállíthatósága (alfa- és béta-halogénalkil)-benzolok alkilezése útján. Az l-(3-benziloxi-íeml)-l,l-dimetil-heptánt napjainkig 3-hidroxi-bcnzoesav-mctilésztcrből a 4 285 867 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állították elő. Az ebben a leírásban leírt szintézis első lépésében 3-hidroxi-benzoesav-metilésztert 3-benziloxi-benzoesav-metilészterré benzileztek, az utóbbi vegyületet metil-magnéziumjodiddal reagáltatták, 2-(3-benziloxi-fenii)-2-propanolt kapva. Az utóbbi vegyületet ezután hidrogénkloriddal reagáltatták, majd az így kapott 2-(3-benziloxi-fenil)-2-klór-propánt n-hexil-magnézium-bromiddal vitték reakcióba, l-(3-benziloxi-fenil)-l,l-dimetilheptánt kapva. Felismertük, hogy az l-(3-benziloxi-fenil)-l,ldimclil-hcplán lényegesen nagyobb hozamokkal is előállítható, mint a fentiekben ismertetett szintézissel, mégpedig úgy, hogy 3-hidroxi-acetofenont benzilezünk, a kapott 3-benziloxi-acetofenont n-hexilmagnézium-bromiddal reagáltatjuk, az így kapott l-(3-benziloxi-fenil)-i-metil-l-hidroxi-heptánt hidrogén-kloriddal kezeljük, végül a kapott l-(3-beziloxifenil)-l-klór-l-metil-heptánt metilezzük trimetil-alumíniumnial. A termékként így kapott l-(3-benziloxifenil)-i,l-dimetil-heptán sokkal könnyebben tisztítható, mint a technika állása szerinti eljárással előállított termék. Az l-(3-bcnziloxi-fenil)-l,l-dimetil-heptán előállítására itt ismertetett és példákkal illusztrált teljes eljárás első lépése a 3-hidroxi-acetofenon benzilezése. jA reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy 3-hidroxi-acetofenont és benzil-kloridot vagy benzil-bromidot a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben mintegy 50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk savmegkötőanyag jelenlétében. Általában a 3-hidroxi-acctofenont és a benzil-kloridot vagy -bromidot ekvimoláris vagy megközelítőleg ekvimoláris mennyiségekben, azaz 1:1 és 0,9:1 közötti arányú mennyiségekben reagáltatjuk egymással. Gazdaságossági okokra tekintettel a benzil-kloridot vagy -bromidot csekély fölöslegben használjuk, mert így ezáltal a költségesebb 3-hidroxi-acetofenon reaktánst nagyobb mértékben hasznosíthatjuk. A savmegkötőanyagot ekvimoláris mennyiségben használjuk a benzil-klorid vagy -broinid mennyiségére vonatkoztatva. A célszerűen alkalmazható savmegkötőanyagok közé tartoznak az alkálifém-karbonátok, alkáliföldfém-karbonátok és az anioncserélő gyanták, például a polimerhez kapcsolódóan dietil-aminocsoportokat tartalmazó polisztirol-gyanták. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak az aceton, metil-etil-keton, tetrahidrofurán, benzol, toluol és a dioxán. A termékként kapott bcnzilélcrt a rcnkcióclcgyből szokásos módon különítjük el, majd vákuumdesztilláiással tisztítjuk. A benzilcsoport feladata a fenolos hidroxilcsoport védelme. Alkalmas védőcsoportok azok, amelyek az említett 3-(védett hidroxi)-acetofenon ezután következő reakcióit nem zavarják és amelyek könnyen eltávolíthatók a hidroxilcsoport regenerálása céljából. A bcnzilcsoporton kívül a védőcsoportokra jellegzetes példákként említhetjük a inetil-, etil-és helyettesített benzilcsoportokat. Az utóbbiaknál a helyettesítő például 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy halogénatom, így például klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom lehet. A védőcsoport pontos kémiai jellege a találmány szerinti eljárás megvalósíthatósága szempontjából nem lényeges, minthogy fontossága csupán az átmeneti védelemben rejlik. Az alkalmas védőcsoport kiválasztása az adott területen jártas szakember számára nehézséget nem jelent. Egy adott csoportnak azt a képességét, hogy hidroxi-védőcsoportként alkalmas-e, úgy határoztuk meg, hogy az ilyen csoportot a fentiekben leírt reakciósorban alkalmazzuk. Ezért tehát olyan csoportnak kell lennie, amely könnyen eltávolítható a hidroxilcsoport regenerálása céljából. A védőcsoportkénl leginkább előnyös ben/.ilcsoporl könnyen eltávolítható katalitikus liidrogenolízissel vagy savas hidrolízissel. A következő lépés az acetil-oldallánc meghosszabbítása a kívánt mértékben és ezzel egyidejűleg az ebben az oldalláncban levő ketocsoport átalakítása hidroxilcsoporttá. Ez kényelmesen végrehajtható Grignard-reakcióban, reaktánsként l-(n-hexil)-magnézium-bromidot használva a reaktánsokkal szemben kémiailag közömbös oldószerben -10 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartozik a tetrahidrofurán, dioxán vagy a dietil-étcr. Az n-hexil-bromid tökéletesebb hasznosítása céljából a magnéziumot fölöslegben, általában legfeljebb 5 %-os fölöslegben használjuk. A Grignard-reagenst és az acetofenon-származékot közelítőleg ekvimoláris mennyiségekben, azaz 1,0:1,0 és 1,10:1,0 közötti arányú mennyiségekben használjuk. A reakcióelegyet azután vizes kezeléssel hidrolizáljuk az alkohol kinyerése céljából. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
