187792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagytisztaságú 1-alkil-5-merkapto-1H-tetrazolok előállítására
1 87 792 2 A találmány lényege eljárás nagytisztaságú 1-alkil-5-merkapto-l H-tetrazolok előállítására. Az l-alkil-5-merkapto-lH-tetrazolok fő felhasználási területét a fényképészet és a gyógyszeripar képezi. Míg a fényképészetben fotográfiai emulziók ezüsthalogenidjeinek stabilizálására különböző lánchosszúságú l-alkil-5-inerkapto-lH-tetrazolokat alkalmaznak a 2,403,927 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, addig a gyógyszeriparban a cefalosporin-kémia területén az elmúlt években elsősorban az l-metil-5-merkapto-lH-tetrazol nyert nagyvolurnenű felhasználást. Ezen vegyület alkotó részét képezi számos modern cefalosporin-antibiotikum-készítménynek (Cefamandol, Cefazaflor, Cefaperazonc, Ccfmetazole, Moxalactam stb.) tO’Callaghan C.: .1. Antimicrob. Chemoth. 5, 635 (1979)]. Ezen cefalosporin-antibiotikumok szintézise általában nagytisztaságú l-metil-5-merkapto-lH-tetrazolt igényel. Az l-metil-5-merkapto-lH-tetrazolt elsőként Stolle és mtsai. állították elő [Berichte, 55, 1291 (1922), J. Prakt. Chem. 124, 261 (1930), J. Prakt. Chem. 133, 60 (1932)], metíiizotiociaiiátból és nátriumazidból, 95 %-os etilalkoholos közegben, széndioxidgáz bevezetése közben, 8 órás forralással, 88 %-ot megadva hozamként. 1959-ben Lieber és mtsai. [Can. J. Chem. 37, 101 (1959)1 ;,z előzőekkel egyező kiindulási termékekből, vizes közegben ugyancsak 8 órás forralást követően 52 %-os hozammal izolálták a célvegy illetet. 19C3-bd>r Orth és mtsai. [J. Pharm. Sei. 52, 909 (1963)] az Ismerteitekkel azonos módon, 52 %-os termeléssel preparálták a kívánt végterméket. Más eljárások szerint [2.386.869 számú Amerikai Egyesült Államok-beií szabadalmi leírás, Orth, R. E.: J. Pharm. Sei. 51, 862 (1962), 2.465.149. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás] különböző hőmérsékleten N-metil-dítiokarbaminsavszármazékokból és nátriumazidból vizes alkoholban állították elő az l-mctil-ö-merkapto-l H-tetrazolt. A szerzők azonban nem közöltek hozamot, vagy csak rendkívül alacsony (7 %-os) termelésről számoltak be. Az egyik legújabb keletű szintézist Raap és mtsai. publikálták [Raap, R,. Can. J. Chem. 49, 2139 (1971)]. Eszerint tetrahidrofurános közegben, alacsony hőmérsékleten, (—65 °C) nitrogénatmoszférában, n-butillítiumos kezelést követően, elemi kénnel reagáltatva az 1-inelil-tetrazolt, 67 %-os hozammal kapták a céivegyülctet. 1958-ban Lieber és mtsai. [Chem. Ind. 461 (1958)] ugyancsak Stolle nyomán megismételték az l-fenil-5- merkapto-lH-tetrazol előállítását és a terméket mindössze 47 % os termeléssel tudták izolálni. A tiszta vegyiíloi elkészítése további háromszori átkristályosítást igényelt. Hasonló módon az 1-metii 5-merkapto-lH- tetrazol Stolíe-fé-le szintézise általunk végzett reprodukciója során igazoltuk, hogy a kapott végtermék nem egységes, ezért a céltermékre vonatkozó kíhozatal nem mérvadó (lásd 1. példa). Stolle és mtsai. közleményükben hangsúlyozzák a széndioxidgáz bevezetésének szükségességét, mivel szerintük a széndioxid hatására a nátriumazidból azoimid-sav (N3H) kelelkczík, amely mctilizotiocianáítal reagálva a kívánt terméket eredményezi. Kísérleteink során egyértelműen bizonyítottuk, hogy a reakció kivitelezéséhez széndioxidgáz vagy más egyéb gáz bevezetése nem szükséges, sőt a széndioxidgáz bevezetése a hozam romlásához, rétegkromatográfiásan nem egységes termék keletkezéséhez vezet, A Stolle-féle leírás reprodukciója során (lásd 1. példa) kapott termék csak 75 %-ban tartalmazza az l-metil-5-merkapto-lll-tclrazolt, mellette főszennyezőként két jelentős mennyiségű terméket izoláltunk. Ezen melléktermekek keletkezéséről a Stolle-féle közlemény nem tesz említést, mivel a szerzők 1930- baií még nem rendelkeztek a kapott végtermék egységességeitek igazolásához szükséges ma már ismert - módszerekkel. A leírásban megadott vizsgálati módszerek ugyanis a tennék jellemzésére nem elégségesek. Vizsgáltaink során igazoltuk a fő terméket szennyező anyagok kémiai szerkezetét. Bebizonyosodott, hogy a Stolle-féle leírás szerint készült 1 -metil-5- merkapto-lH-tetrazo!t mintegy 10 %-os mennyiségben N,N’-dimctil-íiokarb?.mid szennyezi. Egyéb N,N’diszubsztituált tiokarbamidok keletkezéséről Lieber és mtsai. közleményben számoltak be [Can. J. Chem. 55,832(1975)]. A Stolle-féle eljárás reprodukciója során azonban egy másik melléktermék képződésére is felfigyeltünk. A vegyidet kromatográfiásan hasonlóan viselkedett, mint az N,N’-dimetil-tiokarbamid, de olvadáspontja attól eltérő. Elemanalízis, keverék-olvadáspont, valamint infra- és 1 HNMR-spektrum-vizsgálatok alapján az anyagot kétséget kizáróan az N-metil-tiokarbamiddal találtuk azonosnak és szerkezetét szintézissel igazoltuk (lásd 1. példa). Ezen melléktermékek az l-mctil-5-merkapto-lH- tetrazolhoz hasonló kémiai viselkedésűek, ezért a célvegyülettői csak nehezen választhatók el. A találmány célja olyan, iparilag is alkalmazható eljárás kidolgozása volt, amely a fenti melléktermékektől mentes, nagytisztaságú l-alkil-5-rnerkapto-lH- tctrazolt eredményez, az irodalomban eddig leírtaknál magasabb hozammal. Az eljárás kidolgozására irányuló kísérleteink során arra a felismerésre jutottunk, hogy ha a reakcióközegként általában használt víz-alkanol-elegyek közül víz-metanol-elegyet alkalmazunk, a reakciókörülményeket (hőmérséklet, reakcióidő) optimalizáljuk és megfelelően választjuk meg a reaktánsok beadagolási sorrendjét, lényegesen tisztább termék állítható elő, magasabb kitermeléssel, mint az eddig ismert eljárásokkal. A találmány szerinti nagy tisztaságú !. általános képletű vegyületek előállítását ügy végezzük, hogy a nátrium-azid vizes, vagy vizes-metanolos oldatához állandó keverés és melegítés mellett, egyenletes ütemben, 2,5—10 óra, előnyösen hat óra alatt hozzáadjuk a II. általános képletű vegyület metanolos oldatát, majd az adagolás befejeztével 0,5-5 órán át, előnyösen 2 órán át keverjük a reakcióelegyet a forrás hőmérsékletén, ezt követően a metanolt lepároljuk, a párlási maradék pH-ját 0 °C hőmérsékleten ásványi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
