187789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino- 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-számrazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 187 789 14 A találmány szerinti vegyületeket farmakoiógiai vizsgálatoknak vetettük alá, melyek azt bizonyították, hogy a szóban forgó vegyületek vérnyomáscsökkentő és Parkinson-betegség ellenes hatással rendelkeznek. [gy megállapítottuk, hogy a pcntobarbitái-nálriummal altatott kutyánál és patkánnyal az artériás vérnyomás jelentősen csökkent 10-100 pg/kg intravénás injekció beadása után. Másfelől a találmány szerinti vegyületek kutyáknak intravénásán vagy intraduodenálisan beadva gátolják a szem pislogóhártyájának, ''letve a szívnek elektromos ingerlésre adott válaszait; ebben az esetben a vegyület hatása hússzorosa egy ismert dopaminerg szernek, nevezetesen az N,N-dipropil-dopaminnak. A találmány szerinti vegyületek hatását a Sulpiride - a dopamin egyik ismert antagonistája - gátolja. A találmány szerinti vegyületek anti-Parkinsonaklivitását kísérletileg bizonyítja, hogy a halopcridollal előidézett katalepsziával szemben antagonisztikus hatást mutatnak. Ismert dolog, hogy patkányoknál néhány neuroleptikum katalepsziás állapotot idéz elő, amelyet úgy tekinthetünk, mint az extrapiramidális rendszer szintjén a dopaminerg receptorok blokádjának megnyilvánulását; ez így van a haloperidol esetében, amelynek katalepsziát okozó hatása dopaminerg agonistákkal antagonizálható, mint például apomorfinnal vagy amfetaminnal, továbbá háromgyűrűs antidepresszánsokkal, valamint antikolinerg szerekkel. Az itt alkalmazott módszer a Tedeschi és szerzőtársai által leírt eljárásnak egy változata [lásd Arch. Int. Pharmacodyn. (1959), 122, 129]. A patkányok a haloperidolt intraperitoneális úton kapják 1 mg/kg dózisban 1 ml/100 g testsúlynak megfelelően. 30 perccel a haloperidol injekció beadása után beadjuk a vizsgálandó anyagot dózisonként 6 patkány- ‘ ból álló állatcsoportoknak, mimellett 3 különböző dózist próbálunk ki a vizsgálandó vegyületböl. Az állatok katalepsziás állapotát kiértékeljük, mégpedig intraperitoneális adagolás esetén a vizsgálandó termék beadása után 30 perccel, és 60 perccel a beadás után orális adagolás esetén, majd ezután 3 órán át 30 percenként megismételjük a kiértékelést az intraperitoneálisan kezelt állatoknál, illetve ugyancsak 30 percenként 4 órán át az orálisan kezelt állatoknál. Ennek érdekében minden egyes állatot olyan helyzetbe hozunk, hogy lábaik egy-egy 25 mm magas és 12 mm átmérőjű „dugón” állnak. Az állat’katalepsziásnak tekinthető, amennyiben ebben a helyzetben legalább 10 másodpercig megmarad. Minden egyes dózis és minden egyes termék vonatkozásában kiszámoljuk a kataleptikus állatok átlagának százalékát, majd a csökkenés százalékát a kezeletlen kontrollállatokhoz viszonyítva. A DA50-et, amely a haloperidol kataleptikus hatá- ; sát 50 %-ban antagonizáló adagot jelent, grafikusan j meghatározzuk. j így azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyüle-, tek esetében a DA50 érték 7 mg/kg nagyságrendű, akár intraperitoneális, akár orális adagolás esetén. Egereknél a találmány szerinti vegyületek akut toxicitása 90 mg/kg intravénás beadás és 150 mg/kg orális adagolás esetén. A találmány szerinti vegyületek tulajdonságait figyelembe véve azok kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére, különösen magas vérnyomás kezelésére, továbbá Parkinson-féle betegség kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületeket például 1-100 mg hatóanyagot tartalmazó adagolási egysége formájában és napi 1 - 500 mg mennyiségben orálisan, rektalisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás szabad bázisok vagy savakkal képezett gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik formájában lévő I általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, R2 és R3 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy valamely 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot jelent és R4 a 6- vagy 7-helyzetben levő hidroxilcsoportot vagy metoxiesoportot képvisel — azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-cnt, ahol a metoxiesoport a 6- vagy 7-helyzetben van, benzilaminnal vagy \alamely III általános képletű dialkil-aminnal — ahol Rj és R3 mindegyike 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent — reagáltatunk, majd az így kapott IV általános képletű vegyületet, melyben az—NR2R3 csoport jelentése benzilamino-csoport vagy a fentiekben megadott, hidrogénezzük és így V általános képletű vegyületet kapunk, amelyben ha az —NR2R3 csoport primer aminocsoportot képvisel, úgy az ilyen V általános képletű vegyületeket adott esetben enantíomerjeire választjuk szél és akár racemát alakjában, akár valamelyik enantiomerje alakjában lévő V általános képletű vegyület fentebb említett primer aminocsoportját valamely 1 — 4 szénatomos karbonsavval vagy ilyen sav acilezésre alkalmas származékával reagáltatok, vagy dialkilezzük, majd az így kapott V általános képletű vegyületet nitráljuk, ezután a nitro-izomerekeí szétválasztjuk és így a VI általános képletű vegyületekhez jutunk és amennyiben olyan I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, melyekben R4 hidroxilcsoportot képvisel, a VI általános képletű vegyületeket demetilezzük és így a VII általános képletű vegyületekhez jutunk, ezt követően a VI vagy VII altalános képletű vegyületeket hidrogénnel katalitikusán redukáljuk, és az R2 vagy R3 helyén kialakított alkanoil-amino-csoportot valamely dezacilező reagenssel vagy redukálószerrel, előnyösen lítium-alumínium-hidridde! reagál tatjuk, az így kapott Vili általános képletű vegyületeket kívánt esetben N-acilezzük, majd a fenti eljárással kapott bármelyik I általános képletű vegyületböl vagy ilyen vegyület cnantiomerjcböl kívánt esetben valamilyen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sót képezünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I általános képletű vegyületek —1- ahol R,, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan V általános képletű vegyületet, ahol R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, a nitrá'ás művelete előtt acilezzük és a végső acilezés előtt a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
