187789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino- 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-számrazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 789 2 A találmány tárgya eljárás 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek az 1 általános képletnek felelnek meg, amelyben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, R2 és R, mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy valamely 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent és R4 a 6- vagy 7-helyzetben levő hidroxilcsoportot vagy metoxiesoportot képvisel A fentiekben meghatározott vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói szintén a jelen találmány tárgyához tartoznak. Hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek a 2 803 582 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban, valamint Myake és munkatársai cikkéban, amely a Chem. Pharm. Bull.-ben jelent meg [1977, 25, (12), 3289-3300], A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a molekula 2-helyzelében aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és ennek megfelelően racemátok vagy enantiomerek alakjában lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R, formil- (HCO-) vagy acetilcsoportot (CHjCO—) jelent, R2 és R3 jelentése n-propílcsoport (C3H7—), az R4 csoport a 6-helyzetben van és az—NHR, csoport az 5-helyzetet foglalja el. Az R4 csoport előnyös jelentése hidroxilcsoport (—OH). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül azok, melyekben az—NR2R3 általános képletü csoport aminocsoportot vagy egy dialkil-aminocsoportot jelent, a II általános képletnek megfelelő 6-metoxi- vagy 7 - meloxi - 1,2,3,4 - telrahidronaftalin - 2 - önökből kiindulva állíthatók elő, ezek a kereskedelemben beszerezhetők. A II általános képletű vegyületeket benzil-aminnal vagy valamely III általános képletű dialkil-aminnal reagáltatjuk, amelyben R'2 és R'3 mindegyike valamely 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, hogy egy (IV) általános képletű 2-amino-6- vagy 7-metoxi-3,4-dihidronaftalint kapjunk. Nyomás alatt végzett hidrogénezéssel az V általános képletnek megfelelő 2-amino-tetrahidronaftalinokat kapjuk meg. Az V általános képletű vegyületek közül azokat, melyekben Rz és R, azonos alkilcsoportot jelent, előállíthatjuk az olyan V általános képletü vegyületek alkilezésével is, melyekben R2 és R3 mindegyike hidrogénatom. Az alkilezést ismert módszerekkel végezhetjük, például az V általános képletű primer amin sójának szuszpenzióját a megfelelő alkil-halogcnidckkel, előnyösen jódszármazékokkal, valamilyen bázis, mint például kálium-karbonát jelenlétében alkilezzük. Ezt az előállítási módszert akkor részesítjük előnyben, ha az I képletű vegyület egyik enantiomerjének valamilyen sóját akarjuk előállítani. Ténylegesen könnyebb az V általános képletű primer aminok enantiomerjeit (—NH2R3=—NH2) elválasztani, mint a végtermék enantiomerjeit. Az V általános képletü aminokat ezután nitráljuk. Ez a művelet két nitro-izomer keverékét eredményezi ; a nitrocsoport az 5- vagy a 7-helyzetben van, amennyiben a metoxiesoport előzőleg a 6-helyzetet foglalta el, illetve a nitrocsoport a 6- és a 8-helyzelbe kerül, amennyiben a metoxiesoport a 7-helyzetben volt. A VI általános képletü nitroszármazékok újak és ezek szintén a találmány részét képezik. Kívánt esetben egy további eljárási lépést végezhetünk, nevezetesen a nitroszármazékok közül az egyiket demetilezzük, miután szétválasztottuk izomerjcirc. így egy VII általános képletü 6- vagy 7-hidroxi-2-amino-tctrahidronaflalin-sót kapunk. A VI vagy VII általános képletű vegyületek nitrocsoportjának katalitikus redukciójával (palládium, Raney-nikkel) a VIII általános képletű diaminokat kapjuk meg. Ezeket végül kívánt esetben N-acilezésnck vetjük alá, amit egy R,OH általános képletű savval, ahol R, jelentése a fentiekben az I képletnél már megadott, vagy annak acilezésre alkalmas származékával végzünk. A III általános képletü di-alkil-aminok és a II általános képletü tetrahidronaftalinonok kondenzációját elvégezhetjük melegen, valamilyen nem poláros oldószerben, mint például benzolban, egy sav, mint például p-toluolszuifonsav jelenlétében. Ezután a kondenzáció termékét ugyanabban a reakcióedényben hidrogénezzük; ezt valamilyen hidrogénező katalizátor jelenlétében nyomás alatt végezzük. Az V általános képletű 2-amino-tetrahidronaftalin nitrálását ismert módon végezhejük. Amenyiben az aminocsoport nincs alkilezve (R2 = H), úgy előzetesen védeni kell a nitrogént acílezéssel, amit például ecetsavanhidriddel végzünk. Az acetilcsoportot az előállítási folyamat végén eltávolítjuk. A két nitro-izomert (VI általános képlet) ismert módszerekkel, így például oszlopkromatográfiásan választjuk szét. Az izomerjétöl elválasztott nitroszármazekot például hidrogénbromid vagy bór-tribromid segítségével demetilezzük miközben só képződik. A VII általános képletű vegyület nitrocsoportját ezután hidrogénnel redukáljuk, például palládium -szén katalizátor jelenlétében, nyomás alatt. Végül az I általános képletü végterméket eredményező acilczcst ismert módszerrel végezhetjük, hidegen, hangyasav vagy ecetsav segítségével ecetsavanhidrid jelenlétében, vagy nagyobb szénatomszámú savakból származó savanhidridek segítségével, Az I általános képletü találmányszerinti vegyületek, ahol —NR2R3 egy monoalkil-amino-csoportot jelent, az V általános képletű primer aminokból (—NR2R3=—NH2) racemátok vagy enantiomere formájában állíthatók elő. A benzolgyűrű nitrálása előtt az aminocsoportot acilezni kell, de nem olyan savval, mint például amivel az I általános képletű vegyületek esetében a 2-helyzetben levő primer aminocsoporlot helyettesíteni kívánjuk, hanem egy olyan 1 —4 szénatomos alifás savval vagy annak acilezésre alkalmas származékával, amelyeknek szénatomszáma megfelel az elkészítendő 1 általános képletü vegyületben az R2 (vagy R3) alkilcsoport hosszának. A nitrálás, a nitro-izomerek elvála sztása és az izomerek egyikének katalitikus hidrogénezése primer aminná történő redukálása után a 2-helyzetben levő alkanoilamino-csoportol—NR2R3 általános képletű monoalkil-amino-csoporttá redukáljuk, például litiumalumínium-hidrid segítségével. Végül, mielőtt a benzolgyűrű aminocsoportjának végső acilezését elvégezzük egy R,OH általános képletű savval vagy ennek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
