187783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17,17-bisz(szubsztituált tio)-androsztén-származékok előállítására
- 78 °C-on keverjük, majd a reakciót - 78 °C-on 2 ml metanolos nátrium-hidroxid-oldat (2 g nátriumhidroxid 30 ml metanolban) hozzáadásával leállítjuk, a rcakciókcvcrékct kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így habot kapunk, amelynek MMR-soektruma azt jelzi, hogy kb. 30 —40 % nem reagált kiindulási szteroidot tartalmaz. Ezt az anya-! got kiindulási anyagként alkalmazva, a fenti reakciómenetet azonos mennyiségű reagensekkel, a fenti körülmények között megismételjük. így 550 mg (92,1 %) vékonyrétegkromatográfiásan homogén cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek spektrális adatai megfelelnek a várt szerkezetnek. . 15 (//p,/7p) - 9 - Fluor -II- hidroxi - 17 - (melil - tio) - 17 - (propil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 550 mg (1,18 mmól) 11 p - acetiloxi - 9 - fluor - 17ß- (metil - tio) -17 - (propil - tio) - androszta -1,4 - dién - 3 - ont 30 ml tetrahidrofurán, 20 ml metanol és 1,0 ml víz keverékében feloldunk, és az oldaton 15 percig nitrogénáramot buborékoltatunk át. Ezután az oldathoz 1,2 ml 12 96-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldatot nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 1,0 órán át keverjük, majd ecetsavval megsavanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. így szuszpenziót kapunk, amit kloroformmal hígítunk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kissé szennyezett cím szerinti vegyületet kapunk, ezt kloroform — hexán 9 : 1 arányú keverékében feloldjuk és 15 g kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot kloroform-hexán 9 : 1 arányú keverékével és kloroformmal eluálva. 460 mg (91,8 96) vékonyrétegkromatográfiásan homogén anyagot kapunk. Ezt a terméket etilacetát—hexán-keverékből kristályosítva 380 mg (75,8 96) analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 194-197 °C. 14. példa (llß) - 17,17 - bisz[(ciklopropil - metil) - tio] - 9- fluor - 11 - hidroxi - androszta - 1,4 - dién - 3 - on l,95g9-fluor -11 ß- hidroxi -androszta -1,4-dién- 3,17 - diont 15,0 ml száraz diklór-metán és 15,0 ml jégecet keverékében feloldunk, az oldatot — 15 — 20 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában mechanikusan keverjük, és 2,00 ml ciklopropil-metil-merkaptánt majd 0,42 ml bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. A reakciókeverék idővel sárga színű lesz, 70 perc múlva a reakciót 100 ml telített nátrium-karbonátoldat hozzáadásával leállítjuk. A reakciókeveréket 4 x 200 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesített j kloroformos fázisokat 800 ml vízzel mossuk. A kloro-; formos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és rotációs bepárlással szárazra pároljuk. A maradékot kloroform — hexán 7 : 3 arányú keverékében feloldjuk, és közepes méretű gravitációs oszlopra visszük, ami 50 g Baker kovasavgélt (60 — 200 mesh) tartalmaz. Mozgó fázisként tiszta kloroformot használunk, ezzel eltávolitjuk a túlreagált anyagot, majd etilacetát és klóroform 5 : 95 96-oskeverékét,és ezzel eluáljuk a tiszta cím szerinti vegyületet. Az oldatot rotációs bepárlással szárazra pároljuk, etil-acetátból átkristályosítjuk, majd 12,0 órán át 65 °C-on és 15 Hgmm nyomáson szárítjuk. 85,0 mg (2,9 96) analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 173-175 “C. 16 15. példa (llß) - Hidroxi - 17a - (etil - tio) - 6,9 - difluor - 17ß - metil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - on ! A) //p - Acetiloxi - 6a,9 - difluor - 17 - bisz(metil- tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 4,0 g 6a,9a, - difluor - 11 ß - hidroxi - 17,17 - bisz - (metil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - ont 120,0 ml piridin és 60,0 ml ecetsavanhidrid keverékében nitrogénatmoszférában 105 °C-on 19,0 órán át visszafolyatással forralunk. Idővel a keverék sötétbarna lesz. 19,0 óra elteltével a keveréket lehűtjük és rotációs bepárlással bepároljuk, így barna szirupot kapunk. Ezt az anyagot 200 ml 10 96-os sósavban feloldjuk és 4 x 200 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumokat egyesítjük, 800 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és rotációs bepárlással szárazra pároljuk. Az anyagot két gravitációs oszlopra (50 g Baker kovasavgél, 60 — 200 mesh) visszük, mozgó fázisként etilacetát-kloroform 5 : 95 96-os keverékét használva, ezzel eltávolítjuk az előállítani kívánt terméket. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és rotációs bepárlással bepároljuk. így habot kapunk, amit etil-acetátból és hexánból átkristályosítunk. A termék MMR-speklruma és vékonyrétegkromatogramja (kloroform- - etilacetát 7 : 3) a cím szerinti vegyületével egyeznek. A kristályokat 6,0 órán át 40 °C-on és 15 Hgmm-en szárítjuk és mérjük. A kitermelés 1,3 g (29,5 96). B) 11 p - Acetiloxi - 6 a,9 - difluor -17 - (metil - tio)- androszta - 1,4,16 - trién - 3 - on 1,2 g A) szerinti vegyületet dietil-benzolban 195 °C-on 1,5 órán át visszafolyatással forralunk. Az oldatot lehűtve barnás kristályok válnak ki, amelyeket kiszűrünk és 12,0 órán át 50 *C-on és 15 Hgmm nyomáson szárítunk. A szűrletet 15 g Baker kovasavgél gravitációs oszlopra visszük (Baker, 15 g), a dietilbenzol eltávolítása céljából. Az előállítani kívánt terméket mozgó fázisként 5 % etil-acetát és 95 96 kloroform keverékével eluáljuk. A termék MMR-spektruma, nagynyomású folyadékkromatogramja és vékonyrétegkromatogramja (kloroform - etilacetát 7 : 3) a pirolízistermékkel egyeznek. Az összes kitermelés 1,062 g (99 96). C) llß - Acetiloxi - 17a - (etil - tio) - 6a,9,difluor- 17ß - (metil - tio) - androszta - 1,4 - dián - 3 - on 817 mg (2,0 mmól) B) szerinti vegyületet 30,0 ml száraz diklór-metánban nitrogénatmoszférában mechanikai keveréssel feloldunk. A homogén keveréket 187 783 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
