187783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17,17-bisz(szubsztituált tio)-androsztén-származékok előállítására
5 187 783 6 roljuk. így habot kapunk, amit kloroform-hexán 9 : I arányú keverékében feloldunk, és 35 g kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást egymást követően kloroform - hexán 9 : 1 arányú keverékével, kloroformmal, kloroform - etilacetát 95 : 5 és kloroform-metanol 9 : 1 arányú keverékekkel végezve. így 130 mg túlreagált szteroid-terméket, 230 mg 9 - fluor- 1 Iß - hidroxi - 16a - mctoxi - androszla - 1,4 - dien- 3,20 - dionl és 510 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A cím szerinti vegyületet aceton - hexán-keverékből átkristályosítva 385 mg analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 234 - 239 °C. I 4. példa 17 - (Etil-tio) -9 -fluor - 7/ß - hidroxi -17 - (metil- tio) - androszla - 1,4 - dién - 3 - on A) 11 ß - Acetiloxi -9 - fluor - androszla -1,4- dién- 3,17 - dión 5,0 g 9 - fluor - 11 p - hidroxi - androszta - 1,4 - dién - 3 - 17 - diont 2,5 g p-toluolszulfonsavat tartalmazó 60 ml ecetsav és 60 ml ecetsavanhidrid keverékében feloldunk, és ezt az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldathoz 2,5 g nátriumacetátot adunk, és a keveréket 35 - 40 °C hőmérsékleten vákuumban besűrítjük. A maradékot 150 ml vízzel hígítjuk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 5,0 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában, amelynek spektrális adatai megfelelnek a várt szerkezetnek. A terméket kovasavgélen kloroform-etílacetát 95 : 5 keverékével vizsgálva egyetlen jelentős szennyezésként csupán kis mennyiségű kiindulási szteroid jelenléte mutatható ki. Ezt az anyagot tisztítás nélkül használjuk a következő művelethez. A termék egy mintáját acetán - hexán-keverékből kristályosítjuk, ennek olvadáspontja 173-174 °C. B) 11 ß - Acetiloxi - 17,17 - hisz (metil -tio) - 9 - fluor - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 5,0 g 11 ß - acetiloxi - 9 - fluor - androszta - 1,4 - dién - 3 - ont 2,5 ml metántiolt tartalmazó 25 ml ecetsav és 25 ml diklór-metán keverékében feloldunk, és az oldathoz 0,5 ml desztillált bór-trifluorid-éterátot adva, az elegyet 1 órán át keverjük. A keveréket ezután 150 ml vízhez adjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 30 g kovasavgél oszlopon abszorbeáljuk. Az oszlopot egymást követően kloroform — hexán 4 : 1 arányú keverékével, kloroformmal és kloroform —etilacetát 95 : 5 és 9 : 1 arányú keverékeivel eluáljuk. így 3,0 g tiol-származék-szennyezéseket tartalmazó túlreagált szteroidot, 1,7 g cím szerinti vegyületet és nem reagált kiindulási anyagot kapunk. Az 1,7 g termékei aceton - hexán-keverékből kristályosítva 1,2 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 220 - 222 °C. C) / 7 ß - Acetiloxi - 9 - fluor - 17 - < net il - tio) - androszla - 1,4,16 - trién - 3 - on 1,1 g I lß - acetiloxi - 17,17 - bisz(n :til - tio) - 9 - fluor - androszta - 1,4 - dién - 3 - or 30 ml száraz dietil-benzolban szuszpendálunk. A mszpenziót 20 percig visszafolyatással forraljuk, rr ijd az oldatot lehűtjük, és 15 g kovasavgél oszlopra .intjük. Az oszlopot egymást követően kloroform - hexán 7 : 3 arányú keverékével, kloroformmal és kloroform - etilacetát 95 : 5 arányú keverékével eluáljuk, így 900 mg cím szerinti vegyületet és 120 mg 11 ß - acetiloxi - 9 - fluor - androszla - 1,4 - dién - 3,17 - diont kapunk. A 900 mg terméket etilacetát - hexán-keverckből kristályosítva 800 mg anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 192-194 °C. D) //ß - Acetiloxi - 17 - (etil - tio) - 9 - fluor - 17- (metil -tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 632 mg 1 lß - acetiloxi - 9 - fluor - 17 - (metil - tio)- androszta - 1,4,16 - trién - 3 - ont 0,6 ml száraz etántiolt tartalmazó 20 ml száraz diklór-metánban feloldunk, és az oldathoz 0,25 ml bór-trifluorid-éterátot adunk. 1 óra múlva a keveréket nátrium-hidrogenkarbonát-oldathoz adjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 620 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amit kis mennyiségű 11 ß - acetiloxi - 9 - fluor - androszta - 1,4 - dién -3,17 - dión szennyez. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő műveletben. A termék egy kis mintáját aceton - hexán-keverékből kristályosítjuk, ennek olvadáspontja 140- 142 °C. E) 17 - (Etil - tio) - 9 - fluor - 7/ß - hidroxi - 17 - (metil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 620 mg 11 ß - acetiloxi - 17 - (etil - tio) - 9 - fluor - 17 - (metil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - ont 10 ml tetrahidrofurán és 20 ml metanol keverékében feloldunk, és az oldatot 1,5 ml 3 mólos vizes nátriumhidroxiddal nitrogénatmoszférában keverjük. 18 óra múlva a keverékhez kis feleslegben ecetsavat adunk. Ezután a keveréket vákuumban besűrítjük, a maradékot vízzel hígítjuk és kloroformmal exlraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és 10 g kovasavgél oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot egymást követően kloroform - hexán 4 : 1 arányú keverékével, kloroformmal és kloroform-etilacetát 95 : 5 arányú keverékével eluáljuk, és így izolálunk 550 mg cím szerinti vegyületet. Ezt a terméket etilacetát —hexán-keverékből kristályosítjuk, a kristályokat 110 °C-on, 0,3 Hgmm-en 7 órán át szárítjuk, így a termék analitikai mintáját kapjuk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 275 °C (az anyag kb. 200 'C-tól zsugorodik, színváltozás kezdődik kb. 220 ”C-on, és egyre sötétebb lesz addig, amíg •az anyag bomlás közben 275 °C-on spontán megolvad) és spektrális adatai megfelelnek a várt szerkezetnek. Az MMR-spektrum azt mutatja, hogy ez a termék lényegileg a két 17-sztereoizomer 1 : 1 arányú keveréke. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
