187777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pillolidinszármazékok előállítására
nos képletü vegylíletck előállítása - ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. A (III) általános képletű karbonsavak kis szénatomszámú alkilésztereit pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű pirrolidinonszármazékol (mely képletben Z jelentése a fent megadott) az I - helyzetű nitrogénatomon levő hidrogénatom lecserélésére képes bázissal (pl. nátrium-hidriddel) kezelünk, majd a kapott aniont valamely (VI) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R2 jelentése a fent megadott; X jelentése halogénatom és R jelentése kis szénalomszámű alkilcsoport). A reakcióban (VII) általános képletű vcgyülclckel kapunk (mely képletben R2, R és Z jelentése a fent megadott), amelyek az R" helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek kis szénatomszámú alkilészlerei. Az R!l helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek kis szénatomszámú alkilésztereit oly módon állíthatjuk, elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületböl a Z védőcsoportot lehasítjuk. Az R" helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű karbonsavakat - azaz a (Illa) általános képletű vegyületeket (mely képletben R2 jelentése a fent megadott) -- oly módon állíthatjuk elő. hogy valamely (VII) általános képletü vegyidéiben az észtercsoportot hidrolizáljuk és a Z védőcsoportot előzetesen, utána vagy egyidejűleg ugyanabban a munkalépésben lehasítjuk. Az R" helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű karbonsavakat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (Illa) általános képletü vcgyülctct kis szénatomszámú alkanoilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel - pl. egy kis szénatomszámú alkánkarbonsavanhidridde! vagy kloriddal - reagáltatunk. Más csoportokat - pl. a (3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa - biciklo[2.2.1 jhept - 1 - il( - karbonil - csoportot - analóg módon - pl. (3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa - biciklo[2.2. ljhept - I - il( - karbonil - kloriddal - vihetjük be. A kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet és egy (II) általános képletű amint az a) eljárással analóg módon reagáltatunk. Az eljárásnál csak olyan védőcsoportok lehetnek jelen, amelyek az alkalmazott reakciókörülmények között nem hasadnak le (pl. a korábbiakban említett szilil-védőcsoportok vagy a benzilcsoport). Az (V) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy 3 - hidroxi - 2 - pirrolidinonba a kívánt védőcsoportot önmagában ismert módon, a szóbanforgó védöcsoporttól függően megválasztott módszerrel bevisszük. Bizonyos (V) általános képletű vegyületeket 4 - amino - 2 - hidroxi - vajsavból állíthatunk elő, éspedig oly módszerekkel, melyek segítségével a gyűrüzárást és a kívánt védőcsoport bevitelét egyetlen lépésben végezzük el. így pl. a 3 - (trimetil - szilil - oxi( - 2 - pirrolidinont oly módon állíthatjuk elő, hogy 4 - aminő - 2 - hidroxi - vajsavat kevés trimetil - klór - szilán jelenlétében hexamatíl - diszilazánnal vagy bisz - (trimetil - szilil) - karbamiddal vagy bisz - (trimetil - szilil)- acetamidda! reagáltatunk. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek az 5-tagú heterociklikus gyűrű 3 - helyzetében aszimmetriás 5 szénatomot tartalmaznak. A (111) és (IV) általános képletű vegyületek sztereokémiái viszonyai meghatározzák a belőlük előállított (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái viszonyait. Ugyanakkor a (III) és (IV) általános képletü vegyületek sztereokémiái viszonyait az előállításuknál felhasznált előtermékek és módszerek határozzák meg. Az (I) általános képletü vegyületek - mint már említettük - rendkívül értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, toxocitásuk csekély. Az alábbi tesztekkel igazoljuk az (I) általános képletű vegyületeknck a kísérleti úton előidézett agyi elégtelenséget kivédő hatását. Kísérleti berendezésként elektromos áram alá helyezhető rács-alaplappal (30 x 40 cm) és a jobb elülső sarokban szürke műanyag-emelvénnyel (15 x 15 x 0,8 cm) ellátott dobozt („Skinner box”) alkalmazunk. Az emelvényre egyenként nem-betanitott himpatkányokat (100 -120 g) helyezünk. Mihelyt az állatok lemásznak a rács-alaplapra, lábukra elektromos áramütést kapnak (0,8 mA). A nem-betanított patkányok normál reakciója az, hogy visszaugranak az emelvényre. Minthogy azonban a patkányok újra és újra megkísérlik a lemászást, a lábra mért elektromos áramütést minden állaton 3-5 ízben megismételjük, 3-5 ismétlés után az állatok ún. „passzív kikerülési reagálást" sajátítanak el, azaz már nem próbálnak meg lemászni a rács-alaplapra, mivel tudják, hogy ez esetben „büntetést” kapnak. Közvetlenül ezután 3 db, egyenként 30 állatból álló csoportot képezünk. Az első csoport állatai 0,3 mg/kg i.p. Scopolamin injekciót cs 2 ml/kg p.o. desztillált vizet kapnak. A második csoport állatainak 0,3 mg/ kg i.p. Scopolamin injekciót és orálisan teszt-vegyületet adunk be. A harmadik csoport állatai csak desztillált vizet (p.o.) kapnak. 2 óra múlva minden patkányt egyszer a „Skinner box" emelvényére helyezünk. A teszt-vegyületnek a rövid ideig tartó emlékezetre kifejlett hatása kritériumának azt tekintjük, hogy az állat 60 másodpercig az emelvényen marad-e vagy sem. (Az eredmény minden állatra csak „igen” vagy „nem” lehet). Az első és második csoportnál kapott eredmények közötti különbségek statisztikus szignifikanciáját a Chi-Quadrat teszttel határozzuk meg. A csak desztillált vízzel (p.o.) kezelt állatok 70-75 %-a 2-4 órával a „passzív kikerülési reagálás” elsajátítása után még emlékszik arra, hogy az emelvényen kell maradnia. A Scopolaminnal (0,3 mg/kg i.p.) és desztillált vízzel (p.o.) kezelt állatok 85-92 %-ánáí 3-4 óráig a rövid ideig tartó emlékezőképességre retrográd hatást tapasztalunk, azaz az állatok elfelejtik, hogy az emelvényen kell maradótok. Az agyi elégtelenséget kivédő hatóanyagok képesek feloldani a 0,3 mg/ka (i.p.) Scopolaminnak a rövid ideig tartó emlékezőképességet blokkoló hatását. A teszt-vegyület dózisát abban az esetben tekintjük Scopolaminnal szemben „aktív”-nak, ha a pozitív eredmények száma („igen”) szignifikáns mértékben eltér a Scopolaminnal (0,3 mg/kg i.p.) és csak desztillált vízzel (p.o.) kezelt kontroll állatoknál mért értékektől. Az I. Táblázatban megadjuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői milyen dózisban adnak a fenti tesztnél szignifikáns aktivitást. A Táblázatban továbbá az (I) általános képletü vegyületek 6 I 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
