187777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pillolidinszármazékok előállítására

pott terméket további tisztítás nélkül alakítjuk to-' vább. Kitermelés: 80 % felett, b) A cisz - N - [2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - {3 - [(3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa - bicikío[2.2.1]hept - 1 - il) - karbonil - oxi] - 2 - oxo - 1 - pirrolidínil} - acetamid diasztereoizomerjeinek keverékét kereskedelmi forgalomban levő (gyártó cég Merck) előrecsomagolt Hibar Lichrosorb RT DIOL oszlopon (250 x 4 mm, szemcsenagyság 10 pm) nagynyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá. A két komponenst 24 % tetrahídrofuránt és 0,4 % izopropil - amint tartalmazó n - hexánnal végzett eluálással választjuk szét.

c) Az (R) - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - {3 - [(3 - oxo - 4,7,7 - trimetil- 2 - oxa - bicik!o[2.2. ijhept - 1 - il) - karbonil - oxi]

- 2 - oxo -1 - pirrdlidinil} - acéláruidból vizes ammonium - hidroxid - oldattal történő kezeléssel (R) - cisz

- N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - (3

- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidínil) - acetamidot állítunk elő. Op.: 101-102 C° (etilacetátból). Md0 = +43’; [u]|26 - +52’; [a]|S5 = + 162’

(c= 1,00, acetonitril).

d) (S) - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil)- etil] - 2 - (3 - [(3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa - biciklo[2.2.l]hcpt - I - il) - karbonil - oxi] - 2 - oxo - 1 - pirrolidínil} - acetamidból vizes ammonium - hirdoxid - oldattal történő kezeléssel (S) - cisz - N - [2 -2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - (3 - hidroxi- 2 - Oxo - 1 - pirrolidínil) - acetamidot állítunk elő. Op.: 101-103 C’ (etilacetátból). [aß0 = -44°; N545 = -53°; [ußgs = - 165° (c= 1,0, acetonitril).

36. példa

.2,97 g [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot 10 ml etanolban oldunk. Az oldalhoz 1,26 ml 7,93 n etanolos hidrogén-kloridot adunk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot magasvákuumban szárítjuk. A kapott [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid - hidroklorid bomláspontja 97 C°.

Mikroanalízis: C|5HI7N3Oj . HC1 összegképletre (molekulasúly: 333,86)

számított: C % = 53,96; H % = 8,45; N % = 12,59; talált : C % = 53,98 ; H % = 8,57 ; N % - 12,40.

19

37. példa

[R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot az alábbi összetételű tabletták készítésére alkalmazzuk :

Komponens Mennyiség, mg/tabletta

Hatóanyag 1

Lak tóz 100

Kukoricakeményítő 68,5

Magnézium-sztearát 0,5

Összsúly: ! 7ü',0mg

A finomra őrölt hatóanyagot, a porított laktózt és a ! ukoricakeményitő egy részét összekeverjük. A kapott keveréket szitáljuk, majd a kukoricakeményítőcsirizzel összedolgozzuk. A keveréket granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A szitált granulátumot a magnézium-sztearátlal összekeverjük, majd a keverékből 170 mg súlyú, megfelelő nagyságú tablettákat készítünk.

20

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű pirrolidin-származckok /mely képletben

R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoilcsoport;

R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és

R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely - (CH2)„- NR4R5 általános képletű csoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4; és R4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy a nitrogénatomma! együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott cselben egy vagy kél kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képeznek)

és a bázikus (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyüietet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű karbonsavval (mely képletben R2 jelentése a fent megadott és R" jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoilcsoport, vagy - ha a (II) általános képletű vegyületben R3 hidrogénatomot jelent - ammóniával lehasítható csoport is lehet) vagy reakcióképes funkcionális származékával - előnyösen kis szenatomszámú alkil-észtcrévcl, halogcnidjével, egyszerű vagy.vegyes anhidridjével vagy imidazolidjával - reagáltatunk ; vagy

b) valamely (Ib) általános képletű vegyüietet (mely képle tben R2 és R3 jelentése a fent megadott) kis szénatomszámú alkanoilcsoport bevitelére képes ágenssel - előnyösen egy kis szénatomszámú aikánkarbonsav-halogeniddel, megfelelő egyszerű vagy vegyes inhidriddel vagy imidazoliddal - acilezünk ; vagy

c) valamely (IV) általános képletű vegyületből (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott és Z jelentése védőcsoport, előnyösen valamely trialkil - szilit -, acetál-, ketál- vagy benzilcsoport) a Z védöcsopuriot lehasítjuk; és

kívánt esetben egy kapott diasztereoizomer-keveréket a megfelelő racemátokra szétválasztunk ; és/vagy kívánt esetben valamely, R1 helyén hidrogénatomot és/vagy R3 helyén bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület racemátját az optikailag aktív antipódokra szétválasztjuk ; és/vagy kívánt esetben egy bázikus (1) általános képletű vegyüietet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.

(Elsőbbség: 1982. május 5.)

2. Az 1. igénypont szerinti a), b) és c) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R" helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkanoilcso-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11