187777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pillolidinszármazékok előállítására

alumínium - oxidon (semleges, 111. aktivitási fok) kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kloroformos eluátumok bepárlása után kapott maradékot dietiléterből kristályosítjuk. A 2 - {3 - [3 - oxo - 4, 7, 7- Irimetil - 2 - oxa - bicik!o[2.2.1] hept -1 - il( - karbonil- oxi] - 2 - oxo - I - pirrolidinil} - ecetsavetilészter diasztereomerjeinek keverékét kapjuk. Op.: 89-91 C°. Kitermelés: 84 %.b) A 2 - {3 - [(3 - oxo - 4,7,7 - trimclil- 2 - oxa - biciklo[2.2. Ijhcpl - I - il) - karbonil - oxi]- 2 - oxo - I - pirrolidinil} - ecetsavetilészter diasztereoizomer - keverékét kereskedelmi forgalomban levő (gyártó cég: Merck) előrecsomagolt Hibar-Lichrosorb RT DIOL oszlopon (250x4 mm, szemcsenagyság I0 pm) nagynyomású folyadckkromatografálásnak vetjük alá. A két komponens (I2 % telrahidrofuránt és 0,2 % izopropilamint tartalmazó n-hexánnal végezzük el.

Az (R) - 2 - {3 - [3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa

- biciklo[2.2.Ijhept - I - il) - karbonil - oxi] - 2 - oxo

- I - pirrolidinil} - ecetsav - etilészter I : 2 arányú bcnzol/n - hexán clegyből történő kristályosítás után 107 108 C°-on olvad.

c) 0,60 g (R) - 2 - {3 - [(3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa - bicik!o[2.2.1] - hept - I - il) - karbonil - oxi] - 2- oxo - I - pirrolidinil} - ecetsav - etilésztcrt 25 ml telített metanolos ammóniában szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk. A rcakcióelcgyct bcpároljuk. A maradékot acelonitrillel négyszer elegyítjük és minden esetben újra bepároljuk. A maradékot etilacetátban kétszer eldörzsöljük. A kapott (R) - ( + ) - 2 - (3

- hidroxi - 2 - oxo - l - pirrolidinil) - acetamid 195— 196 C°-on olvad; [áfa0 = +78°; [a]^6 = +94°; It*]365 = +302° (c = 1,0, dimetil - formamid).

30. példa

1,5 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)

- acetamid, 13,5 ml acetil-klorid cs 25 ml kloroform elegyét 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelcgyet újra bepároljuk. A maradékot toluollal négyszer elegyítjük és minden elegyítés után újra bepároljuk. A kapott [R/S] - 2 - (3- acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid dietiléteres kristályosítás után 116-117 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 97 %.

17

31. példa

2,0 g [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - pipcridinil) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamid, 60 ml kloroform és 1,5 ml acetil-klorid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az illékony komponenseket elpárologtatjuk, a maradékot háromszor toluollal elegyítjük és minden egyes elegyítés után vákuumban újra bepároljuk. A maradékot alumínium - oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott [R/S] - cisz - N - [2- (2,6 - dimetil - I - piperidinil) - etil] - 2 - (3 - acetoxi- 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid dietiléteres átkristályosítás után 121-122 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 50 %.

0,594 g [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamid, 0,222 gN - acetil - imidazol és 10 ml toluol elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelcgyet 21 g alumínium-oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromalografáljuk és mctilén-kloriddal eluáljuk. A kapott [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - (3 - acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid dietiléteres kristályosítás után 120-121 C°on olvad. Kitermelés: 34 %.

18

32. példa

33. példa j

Az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon [R/S] - 2 - [3 - (trimetil - szilit - oxi) - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil] - ecetsav - etilésztert állítunk elő, amelyet 25 %-os ammonium - hidroxid - oldattal kezelünk. A kapott [R/S] - 2 - [3 - (trimetil - szilil - oxi)- 2 - oxo -1 - pirrolidinil] - acetamidot savas hidrolízisnek vetjük alá. A kapott nyers [R/S] - 2 - (3 - hidroxi- 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamidot kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2 0,5 mm) kromatografáljuk és I : I arányú acetonilril-melanol eleggyel eluáljuk. A kapott [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamid kb. 80-90 %-os tisztaságú. Kitermelés: mintegy 20 %.

34. példa

0,3 g [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - I - piperidinil) - etil] - 2 - (3 - acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot 30 ml telített metanolos ammóniában 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A metanol ledcsztillálása után kapott maradékot toluollal háromszor elegyítjük és minden elegyítés után bepároljuk. Dietiléteres elkeverés után 129-130 C°-on olvadó [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - I - piperidinil) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot kapunk. Kitermelés: mintegy 92 %.

35. példa

a) 1,0 g [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid és 10 ml pridin oldatához 0-5 C°-on részletekben 0,86 g ( — ) - (3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa - biciklo[2.2. Ijhept - I - il( - karbonil- kloridot adunk [[a]^ = ~ 23° (c = 2,0, szén-tetraklorid], A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd a piridint ledesztilláljuk. A maradékot toluollal háromszor elegyítjük és minden elegyítés után bepároljuk. A maradékot 30 g alumíniumoxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott termék a cisz

- N - [2 - (2,6 - dimetil - l - piperidinil) - etil] - 2 - (3- [(3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa - biciklo[2.2.1 Jhept

- 1 - il) - karbonil - oxi] - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil} - acetamid diasztereo - izomerjeinek keveréke. A kat

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10