187775. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás gyógyhatású propalgil-amin előállítására
1 187 775 2 Ismeretes, hogy bizonyos fenil - izopropi! - amin - származékok értékes gyógyhatású vegyületek, amelyek többek között MAO-inhibitáló hatásuk és Parkinson-kór elleni alkalmazhatóságuk folytán keresettek. (151.090 és 154.655 sz. szabadalmi leírásaink; J. Neural Transm: 36 (1975) 303). A propargil-aminok előállítására az irodalomból több eljárás ismert. így a szekunder amint 1/2 mól bróm-aliil-bromiddal rcagáltatva bróm - allil - amin- származékot kaptak (Ann. 445. 206 (1925)). Ebben az esetben problémát okozott a savmegkötésre feleslegben alkalmazott szekunder aminnak a reakcióban keletkezett tercier amintól való elválasztása. E lépest úgy végezték el, hogy az elegyet bcnzoil - kloriddal reagáltatták, majd a sósavban oldhatatlan A-benzoil szekunder amin melől vizes sósavval kíextrahálták a tercier amint. Az így kapott tercier bróm - allil - amin-származékot lúggal forralták, végül a propargilamint még desztillációval tisztítani kellett. Az eljárásnak számos hátránya volt. A rendszerint drága szekunder amin-származékból felesleget alkalmaztak savmegkötésre és ezt csak a benzoil.származékok alakjában kapták vissza, amelynek hidrolízise saját kísérleteink szerint igen nehezen valósítható meg. így tehát már a bróm - allil - amin származékhoz is jelentős veszteségekkel, költségesen jutottak. Ebből még egy további kémiai lépéssel állítható elő a propargil- amin - származék, amit desztillációval kellett tisztítani. Az eljárás tehát hosszadalmas, munkaigényes és csak 30-40 %-os kitermelést ad. Ugyanezek a hátrányok vonatkoznak a 151.090 sz. szabadalmi leírásunk első és második példája szerinti eljárásra is. Az említett leírás és 154.655 sz. szabadalmi leírásunk 1. példája szerint ugyan propargil-bromidot használtunk a propargüezésre, de a szekunder és tercier amin elválasztása itt is benzoil-származék formájában történt és az N - benzoil - N - metil -(2 - fenil - 1 - metil) - etil - amin hidrolízisét a szokványos módszerekkel végezve az értékes szekunder amin 40 50 %a elveszett. A termék tisztítására itt is desztillációt alkalmaztunk, ami - különösen üzemi méretben - kátrányosodással járt. A 7. példában ismertetett módszerünk szerint a szekunder aminból és propargilaldehidből reduktív alkilezéssel állítottuk elő a propargil - amin - származékot, amelynek kitermelése melléktermékek keletkezése miatt nem volt kielégítő, az anyagot tisztítani kellett. Ugyanez áll a 8. példában ismertetett módszerre is, amely szerint a szekunder amint paraformaldehiddel és acetilénnel reagáltatva nyertük a propargil - amin - származékot. A 151 090 számú szabadalmi leírás 11. példájában ismertetett eljárás szerint N - metil - N - propargil - aminból és (2 - fenil - 1 - metil) - etil - kloridból állítottuk elő a propargil - amin - származékot. Ez sem eredményezett kielégítő termelést, mert a (2 - fenil - 1 - metil) - etil - klorid eliminációs reakcióra hajlamos, és így melléktermékként propenil - benzol keletkezett. A fent említett hátrányok érvényesek a 154.655 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokra is. Találmányunk tárgya új eljárás 1 képletű ismert I - propargil - ammonium - klorid előállítására II képletű amin optikai 1 - izomerje d - tartarátjának lúgos megbontásával majd a II képletű aminnak szerves oldószer jelenlétében 111 általános képletű haiogcniddel történő reagáltatásával- az általános képletben X jelentése halogénatom - oly módon, hogy a II képletű szekunder amin 1 - izomerjének d - tartarátját vizes szuszpenzióban, lúggal reagáltatva a bázist felszabadítjuk, majd izolálás nélkül vízzel nem elegyedő szerves oldószerbe okijuk ál, majd III általános képletű haiogcniddel rcagállatjuk vizes lúg jelenlétében, majd - a vizes fázis elválasztása után - az oldószeres fázisban lévő II és IV képletű aminokat tartalmazó elegyet vízzel és a jelenlévő 11 kcpletű aminnal közel ekvivalens mennyiségű szerves vagy szervetlen savval utóbbit pH — 0— 6 kémhatású oldatban - reagáltatjuk, az ekkor keletkező kétfázisú elegyben a II képletű amin sójának a vizes fázisba való áíoidásával a II és IV képletű aminokat egymástól szelektíven elválasztjuk, majd a fázisok elkülönítése után szerves oldószeres oldatban lévő IV képletű termékhez sósavat adva az I képletű sót kicsapjuk. X jelentése a leírásban mindig a fenti. Találmányunk egyik alapja az a felismerés, hogy a reakcióhoz nem alkalmazandó nagy feleslegben propargil-halogenid, mert ez polimer melléktermékek, kátrány képződéséhez vezet. Különösen nagyipari megvalósításnál nyilvánul meg ez a hatás, amelyet az is kísér, hogy a propargil - halogcnid - izgató hatása révén - munkabiztonsági problémákat is okozhat. Találmányunk másik alapja az a megfigyelés, hogy a reakció elegyben jelenlévő tercier aminnak, (pl. az N - metil - N - (2 - fenil - 1 - metil - etil - N - propargil- amin a „Deprenil-bázis”) a reakcióelegyben ugyancsak jelenlévő, viselkedése szempontjából rendkívül hasonló szekunder amintól (pl. az N - metil - N - (2- fenil - I - metil) - etilamint-tó! a „Metil - Anarától" való elválasztása jelentős feldolgozási problémákat okoz, és ez már a reakció vezetésére is kihat. Ezért elkerüljük a szekunder amin feleslegben való alkalmazását úgy, hogy vizes híggal, kétfázisú rendszerben vezetjük a reakciót. Megállapítottuk továbbá, hogy az előbb említett tercier bázis pKA értéke 6,2, míg az utóbb említett szekunder bázis pKA értéke 9,8. Ez a különbség előnyösen használható fel a reakció vezetésének szelektívebbé tételére, illetve a termékeknek a reakcióelegyben jelenlévő egyéb anyagoktól való elválasztására. Találmányunk értelmében a reakció első lépéseként a II általános képletű amin 1 - izomerjének d - tartamijától vizes szuszpenzióban lúggal reagáltatva felszabadítjuk a bázist, amelyet nem izolálunk, hanem vízzel nem elegyedő szerves oldószerbe oldjuk át. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk benzolt, toluolt, dkloóretánt vagy diizopropilclcrt. Az oldószeres fázishoz vizel, lúgot és propargilhalogenidet adva az így keletkező vizes-oldószeres fázisban reagáltatjuk a II képletű amint a III általános képletű halogeniddel. A fázisok elválasztása után a szerves fázisban lesznek jelen a II és IV képletű aminok. Az oldószeres fázist szervetlen savból és vízből álló pH =0-6 kémhatású oldattal reagáltatjuk. Ekkor a szekunder amin a hozzáadott szervetlen sót képez, amely a vizes fázisba oldódik át. Szervetlen savként előnyösen használhatunk sósavat, foszforsavat vagy kénsavat. 5 1Ű 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
