187773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyeettesített imidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
g 157 773 10 dozós palládiumkatalizátort adunk. Az így kapott keveréket ezután hidrogénatmoszférában 60 °C-on intenzív keverésnek vetjük alá mindaddig, míg a reakció befejeződik. Ekkor a reakcióelegyel szűrjük, majd a sziirlctct kis térfogaira betömenyítjük. A konccntrátumhoz 70 ml vizet adunk, majd az így kapott vizes elegyet 20-20 ml kloroformmal kétszer mossuk. Ezután a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd 40-40 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot I0 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. így 93 %-os hozammal a cím szerinti vegyülctet kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett kristályosítás után 228-231 ”C. Hidrokioridsójának olvadáspontja etilacetát és izopropanol elegyébő! végzett kristályosítás után 245-254 °C. 'H-NMR: 2,1 (s, 6H), 4,7 (s, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (m, 8H) és 8,7 (s, 1H). 5. példa 4 - (alfa - Fenil - benzil) - 5 - metil - imidazol A cím szerinti vegyületet 69 %-os hozammal állíthatjuk elő 4 - (alfa.alfa - difcnil - hidroxi - metil) - 5 - metil - imidazolból a 4. példában ismertetett módszerrel. Olvadáspontja etanolból végzett kristályosítás után 198-204°C. ‘H-NMR: 1,6 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,8 (s, 10H) cs 7,3 (s, 1H). 6. példa 4 - (alfa - (2 - metil - fenil) - 2 - metil - benzil) - 5- metil - imidazol A cím szerinti vegyület 79 %-os hozammal állítható elő 4 - (alfa,alfa - bisz(2 - metil - fenil) - hidroxi - metil)- 5 - metil - imidazolból a 4. példában ismertetett módszerrel. Olvadáspontja 178-180 °C víz és etanol elegyéből végzett kristályosítás után. 'H-NMR: l,4(s, 3H), 1,8 (s,'6H), 4,6 (s, IH), 5,35 (s, IH), 7,1 (m, 8H) és 7,15 (s, 1H). 7. példa 4 - (alfa - (2,3 - dimetil - fenil) - alfa - metil - hidroxi - metil) - imidazol, 1 - (4 - imidazolil) -1 - (2,3 - dimetil - fenil) - etilén és 4 - (alfa - 2,3 - trimetil - benzil) - imidazol Az első lépésben 2,3 - dimetil - fenil - magnézium- bromid előállítása céljából 4,9 g vízmentes magnéziumforgácsra 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt öntünk, majd a kapott keveréket forrásig melegítjük és cscppcnként hozzáadjuk 37 g 2,3 - dimetil - hróm - benzol 50 ml vízmentes letrahidrofuránnal készült oldatát olyan sebességgel, hogy enyhe reakció menjen végbe. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával közel 30 percen át forraljuk. Ekkora a magnéziumforgács már lényegében reakcióba lépett. Ugyanilyen módon egy másik lombikban melilmagnézium-bromidot állítunk elő 2,4 g magnéziumforgácsból és 9,5 g metil - bromidból tetrahidrofuránban. Egy még további lombikban 12,6 g 4 - imidazol - karbonsav - mclilcszlcrt adunk 100 ml vízmentes tetrahirofuránhoz, majd az így kapott elegyet 50 ’C körüli hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez hozzácsepegtetjük az előzetesen elkészített 2,3 - dimetil - fenil - magnézium - bromid - oldatot, majd közvetlenül ezután a metil - magnézium - bromid - oldatot. A reakció teljessé tétele céljából ezután a reakcióelegyet viszafolyató hűtő alkalmazásával több órán át forraljuk, majd az oldószert desztilláljuk mindaddig, míg a reakcióelegy térfogata eredeti térfogatának mintegy a felére csökken. Ekkor a koncéntrátumot lehűtjük, majd 350 ml hideg, 50 ml tömény kénsavat tartalmazó vízbe öntjük keverés közben. A keverést még 15 percen ál folytatjuk, majd a keveréket szűrjük. A szűrlet pH-értékét enyhén bázikusra beállítjuk, majd a szűrletet 50-50 ml metilén - kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített metilén - kloridos extraktumot vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A nyers 4 - (alfa - (2,3 - dimetil - fenil) - alfa - metil- hidroxi - metil) - imidazolt tartalmazó maradékot szilikagélből álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, cluálószcrkénl kloroform cs metanol clcgyét használva. A tisztított anyagból (l3C-NMR d4- MeOH-ban: jelek 17,316 20,918, 29,879, 73,289, 118,637, 124,904, 125,812, 129,959, 135,741, 138,890, 144,798 és 145,428 ppm-nél) azután kálium - hidrogén- szulfáttal !36°C-on végzett hevítés útján a 137-140 °C olvadáspontú 1 - (4 - imidazolil) - 1 - (2,3- dimetil - fenil) - etilén állítható elő. 'H-NMR (HCI- só): 2,104 (s, 3H), 2,313 (s, 3H), 5,187 (s, 2H), 5,358 (s, IH), 6, 106 (s, IH), 7,03-7,22 (m, 4H) és 8,98 (s, IH). "C-NMR (HCl-só) : jelek 18,073, 21,857, 118,789, 119,455, 127,961, 129.475, 132,230, 135,802, 136,498, 136,892, 137,921, 139,949 és 140,070 ppm-nél. A 4 - (alfa,2,3 - trimetil - benzil) - imidazol szénhordozós palládiumkatalizátorral 2 normál sósavoidatban végzett hidrogénezés útján, a korábbiakban ismertetett módon állítható elő. 'H-NMR (HCl-só): 1,708 (d, 3H), 2,370 (széles s, 3H), 4,688 (q, 1H), 4,933 (s, 2H), 7,079-7,263 (m, 3H), 7,361 (s, IH) és 8,780 (s, Hl). 13C-NMR (HCl-só): jelek 16,529, 21,917, 22,462, 34,662, 117,881, 126,660, 128,385, 131,079, 135,650, 136,952, 140,161, 140,163 és 142,855 ppm-nél. A fentiekben ismertetett módszerrel például a következő vegyületek állíthatók elő: 4 - (alfa,2,6 - trimetil - benzil) - imidazol, oxalátsójának olvadáspontja 98-99 °C; és 4 - (alfa - etil - 2,3 - dimetil - benzil) - imidazol, hidrokioridsójának olvadáspontja 175-177 °C. 8. példa. 4 - (alfa,2,6 - trimetil - benzil) - imidazol 1,4 g N - (trimetil - szilil) - imidazol és 1,6 ml titán- tetraklorid 20 ml vízmentes kloroformmal készült elegyéhez hozzáadjuk 1,7 g 1 - klór - 1 - (2,6 - dimetil- fenil) - etán 10 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahő5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 eo 65 6
