187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására
13 187 760 14 13. példa Eritromicin-9-[0-2(2-etiltio-eti!)-oxim] ! ■ I 1. Argongázatmoszférában összekeverünk 90 ml metil-etil-ketont 10 ml 2-kIór-etil-etil-szulfiddal és 12,9 g nátrium-jodiddal, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával I órán át forraljuk, lehűtjük es a belőle kivált nátrium-kloridot kiszűrjük. A kapott szürlctct hermetikusan lezárható lombikban tároljuk. 2. Argongázatmoszférában hexametii- foszforsavtriamid és dietil-éter 1 : 1 arányú elegyéből 23 ml-hez hozzáadunk 3,75 g eritromicin-oximot, majd az így kapott keverékből a dictil-éler csökkentett nyomáson lehatjuk. A maradékhoz 0,26 g náírium-hidridet adunk ásványolajos szuszpenzió formájában. A kapott rcakcióelcgyct 15 percen át keverjük, majd hozzáadunk 20 perc leforgása alatt a példa 1. részében ismertetett módon kapott oldatból 50 ml-t. Ezt követően további 0,6 g nátrium-hidridet adagolunk több adagban, 50 perc elteltével további 0,59 g nátrium-hidridet adva a rendszerhez. Újabb 60 perc elteltével a reakcióelegyet 240 ml, nátrium-kloriddal kétharmad részig telített és 10 g nátrium-hidrogénkarbonátot is tartalmazó vizes oldathoz adjuk. A kapott vizes elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, kloroformban oldjuk és a kapott oldatot szárítása után bepároljuk. így 5 g folyadékot kapunk, melyet szilikagélcn kromatográfiásan tisztítunk, toluol és trietilamin 9 : 1 arányú elegyével eluálva. A homogén frakciókat öszeöntjük, majd szárazra pároljuk. Az így kapott 1,1 g-nyi gyantás anyagot 65-75 °C forráspontú petroléterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük és szántjuk. így 1,036 g mennyiségben a 110 °C olvadáspontú cím szerinti vegyülelet kapjuk. (a)D = -72,5-±2° (c = 1 %, kloroform). Elemzési eredmények: Számított: C % = 58,83, H % = 9,15, N % = 3,35, S % = 3,83; Talált: C% = 58,8, H % = 9,3, N % = 3,3, S % = 3,7. 14. példa Erítromicin-9-[0-(2-ciano-etil)-oxim] Argonatmoszférában 10 ml hexametil-foszforsavtriamidban feloldunk 3 g eritromicin-oximot, majd a teljes oldódás után 0,2 g nátrium-hidridet adagolunk ásványolajos szuszpenzió formájában. Ezt követően a reakcióelcgyhez cseppcnként 0,4 ml tisztított brómpropionitrilt adagolunk. 45 perc elteltével további 0,1 g nátrium-hidridet és 4 csepp bróm-propionitrilt adagolunk. A műveletsort megismételjük, még további 0,7 g nátrium-hidridet és 0,42 ml bróm-propio-nitrilt adagolva. A rcakcióelcgyct ezután 240 ml, háromnegyedrészig telített és 2,4 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. I órán át tartó keverést követően a kivált csapadékot szűrő segítségével elkülönítjük, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal átöblítjük. Ezután a csapadékot 200 ml kloroformmal felvesszük, majd 1 órán át keverjük a kapott oldatot. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük és kloroformmal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot összeöntjük, majd dekantáljuk. A kloroformos frakciót megszárítjuk, majd szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Amorf port, vagyis a nyers terméket kapjuk, 3,26 g mennyiségben. Ebből a nyers termékből 2 g-ot szilikagélcn kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként kloroform és tríetil-amin 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva, a homogén frakció 1,348 g mennyiségben gyantás anyagot ad, amelyet azután pentánnal felvesszük és a kapott oldatot 16 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot 10 ml pentánnal felveszsziik, félórán át keverjük, elkülönítjük, átöblítjük és szárítjuk. így 0,766 g mennyiségben 210 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. (a)n° — — 77,5°± 1,5° (c = I %, kloroform). Elemzési eredmények: Számított: C % = 59,9, H % = 8,92, N % = 5,24; Talált: C % = 59,6, H % = 9,0, N % = 5,5. 15. példa Erilromicin - 9 - [0 - (3,3 - dimclil - 2 - oxo - butil) - oxim] Argongázatmoszférában 10 ml hexametil-foszforsavtriamidhoz kis adagokban 3 g eritromicin-oximot adunk, majd az így kapott oldathoz 0,22 g nátriumhidridet adagolunk ásványolajos szuszpenzió formájában. A reakcióelegyet ezután 10 °C-ra hütjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,6 ml 3,3-dimcti!-2-oxobutil-bromidot. A reakcióelegyet ezt követően 10—12 °C-on tartjuk 25 percen át, majd lassan 200 ml, nátrium-kloridra nézve háromnegyedig telített és 1,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot is tartalmazó vizes nátrium-klorid-oldathoz öntjük. Az így kapott vizes elegyet ugyanilyen telítettségű nátrium-klorid-oldattal átöblítjük, majd 20 percen át keverjük. Az ekkor kivált csapadékot elkülönítjük, majd kloroformban oldjuk. A szerves fázist dekantáljuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 3,28 g mennyiségben nyers terméket kapva. Ezt a mennyiséget azonos módon előállított további 5,1 g nyers termékkel kombináljuk, majd az így kapott 8,38 g mennyiségű anyagot szilikagélcn kromotografáljuk, eluálószerként toluol, kloroform és trietil-amin 6:4:1 arányú elegyét használva. A homogén frakciókat összeöntjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot pentánnal felvesszük, a kapott oldatot keverés után szárazra pároljuk, majd a maradékot 3 ml pentánban keverjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd 0,3 ml pentánnal átöblít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 8
