187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására
7 187 760 8 elulálószerként benzol és trietil-amin 15:1 arányú elegyét használva további tisztításnak vetjük alá, további 1,42 g tiszta cím szerinti vegyületet kapva, (a)i> = —79,5° ±2,5° (c = 1 %, etanol). 3, példa Erilromicin-9-[0-2(2-cloxi-ctil)-oxim] 25 ml vízmentes metanolban feloldunk 3,7 g eritromicint, majd az így kapott oldathoz először 1,4 ml trietil-amint, ezután pedig 2,8 g 0-(2-etoxi-etil)-hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet közömbös atmoszférában szobahőmérsékleten 96 órán át keverjük, majd 12 ml 28 %^-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 50 ml vízzel készült hígításába öntjük. Az így kapott keveréket jeges vízzel hütjük, majd a kivált csapadékot elkülönítése után vízzel mossuk és metilén-kloridban oldjuk. Az így kapott oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. így 3,83 g mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, elulálószerként benzol és trietil-amin 15:1 arányú elegyét használva. így 1,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. (a)D = -73°±3° (c = 0,6 %, kloroform). 4. példa Eritomicin - ( - [0 - (2 - etoxi - etoxi - metil) - oxim] 1,89 g eritromicin-oxim 25 ml acetonnal készült oldatához I g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,36 ml l-(klór-metoxi)-2-etoxi-etánt adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 75 órán át keverjük, közben egyszer 0,2 ml, majd másodszor 0,15 ml l-(klór-metoxi)-2-etoxi-etánt adagolva.Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrletet pedig 100 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,5 g nyers terméket kapunk. Ezt azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és trietil-amin 9 : 1 arányú elegyét használva, igy 1,72 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. (a)D = -79° ±2' (c = 0,7 %, etanol). J. példa Eritromicin - 9 - {0 - [2 - (dimetil - amino) - etil] - oxim} 5,6 g eritromicin-oxim 80 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 6,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 1,65 g dimetil-amino-klór-etán-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 és fél napon át forraljuk, a forralás során négy alkalommal összesen további 3,3 g dimetil-amino-klór-etán-hidrokloridot adagolva. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet betöményítjük. Az ekkor végbemenő kristályosodás eredményeképpen 4,5 g terméket kapunk. Az anyalúgot 100 ml vízhez adjuk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk cs szárazra pároljuk. A maradék és az' előzetesen kapott kristályos anyag keverékét szilikagéien kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, kloroform és trietil-amin 100 : 15 arányú clcgyévc! cluálva. így 4,38 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. (a)D = —99,5°±2° (c = I %, etanol). 6. példa Eritromicin - 9- {0 - [(2 - mcloxi - etoxi) - metilj - oxim) 99,6 g eritromicin-oxim 1000 ml vízmentes acetonnal készült oldatához 36 g vízmentes nátrium-hidrogén-karbonátot és 15,2 ml (2-metoxi-etoxi)-metilkloridot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet közömbös atmoszférában keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át lön aljuk. A rcakcióclegyhez ezután további 7,6 ml (2-mctoxi-etoxi)metil-kloridot adunk, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 8 órán át folytatjuk. Végül ugyanebből a vegyületből harmadszorra 5 ml-t adagolunk, a forralást ekkor 15 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük cs acetonnal átöblítjük. A szőriéihez az acctont hozzáadjuk, majd a kapott elegyet bepároljuk. Az ekkor kapott gyantát 500 ml tömény vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban eldörzsöljük. Az amorf terméket kiszűrjük, vízzel átöblítjük és kemencében szárítjuk. Ezeket az előállítási műveleteket háromszor megismételjük. így összesen 335,6 g nyers termeket kapunk, ami kvantitatív hozamnak felel meg. A 335,6 g-nyi nyers terméket 1,5 liter tiszta acetonba feloldjuk, majd a kapott oldathoz 15 g aktív szenet és 15 g kovasavgélt adunk. Az így kapott keveréket néhány percen át keverjük, majd szűrjük, a kiszűrt csapadékot pedig közel 300 ml acetonnal átöblítjük, iiietve mossuk. Ugyanezt a kezelést 3 g aktív szénnel és 15 g kovasavgéllel megismételjük. Szűrés után tiszta oldatot kapunk. Ezt azután 300 ml acetonnal mossuk, illetve átöblítjük, majd vákuumban közel 1,5 liter térfogatra bcpároljuk. Ezt követően melegítés közben 800 ml desztillált vizet adagolunk, majd megindítjuk a kristályosodást. A kristályosodást 20-25 °C-on végbemenni hagyjuk, míg tömeges mennyiségű kristály képződik, ezután pedig a kristályos keveréket 0 °C és + 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, majd 40 % jéghideg vizet tartalmazó acetonnal mossuk. így először 134,5 g, majd 75,9 g és végül 15,3 g terméket kapunk, ami összesen 225,7 g terméket jelent. 215 g, így kapott nyers terméket átkristályosítunk úgy, hogy az anyagot feloldjuk 645 ml acetonban, a kapott oldathoz 5 g kovasavgélt adunk, az így kapott keverékei néhány percen ál keverjük és ezután szűrjük. Tiszta, gyengén clszíncződött oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz fokozatosan 325 ml desztillált vizet adunk. A kristályosodást beoltással és kapargatással 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
