187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására

41 _

187 760

42

izomereket benzol-kloroform-tríetil-amin 55 : 35 : 10 arányú elegyével választhatjuk szét.

Rf= 0,18-0,20.

Rf = 0,24-0,29 (diklórmetán-ammónia

95 : 10 : 1 arányú elegye).

Elemzési eredmények a C44H14N20,4S összegképlet alapján :

Számítolt: C % = 59,6, H % = 8,4,

H % = 3,2, S %- 3,6;

Talált: C % = 59,6, H % = 8,5,

H % = 2,2, S = 3,6.

Az 53. példa elején használt jódmetil-feníl-szulfoxidot a Synthesis 1971, 2, 90 és 1976, 10, 698-ban leírtak szerint állíthatjuk elő.

54. példa

Eritromicin - 9 - [0 - (2,3 - dihidroxi - propil) - oxim]

1,5 g eritromicin-9-[0-(3-acetiloxi-2-hidroxi-propil)-oxim]-ot 20 ml etanolban oldunk, az oldathoz 10 ml vizet, ezt követően 3 ml 38 %-os tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatot és 5 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 3 óra 15 percen át 50 °C hőmérsékleten, majd 16 órán át szobahőmérsékleten melegítjük. Az elegyhez ezután 100 ml vizet, majd I0Ö ml kloroformot adunk. Az így kapott elegyhez nátrium-kloridot adunk, majd kloroformmal extrahálunk. A kloroformos fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. így 1,42 g nyers terméket kapunk. A nyers termeket sziíikagélcn végzett kromatografálással tisztítjuk, az eluálószer kloroform - metanol-ammónia 9 : 20 : 1 arányú elegye. Ily módon 1,08 g tiszta terméket állítunk elő.

(a)D = +68° ±2,5° (c = 0,5 % etanolban).

Elemzési eredmények a (.'40H14N2O15 összegképlet alapján :

Számított: C % = 58,37, H % = 9,06,

N % = 3,4;

Talált: C % = 58,3, H % = 9,0,

N % = 3,5.

Az 54. példában kiindulási anyagként használt eritromicin-9-[0-(3-acetiloxi-2-hidroxi-propíl)-oxim]-ot az alábbi módon állítjuk elő:

5 g eritromicin-9-[0-(oxirani!-metil)-oxim]-ot 125 ml dimctil-formamidban oldunk, majd az oldathoz

2,5 g kálium-acetátot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 500 ml jeges vízbe öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Ezt követően szűrünk, a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így 3,5 g nyers terméket kapunk, melyet sziíikagélcn kromatografálunk, az eluálószer kloroform és trietil-amin 9 : 1 arányú elegye. Ily módon 1,35 g terméket kapunk, melyet ismételten szilikagélen kromatografálunk, az eluálószer

metilénklorid-metanol-ammónia 95 : 10 : 1 arányú elegye. Végül 0,888 g várt terméket állítunk elő.

(a)D = -76,5° ±3°.

Elemzési eredmények a C42H7SN2Oi<s összegképlet alapján :

Számított: C % — 58,3, H X = 8,85,

N % = 3,23;

Talált: C % = 58,1 H % = 8,9,

N % = 3,2.

55. példa

Eritromicin - 9 - {0 - [(2 - metoxi - etoxi) - metil] - oxim} - glutamát

1 g eritromicin-9-{0-[2-metoxi-etoxí)-metil]-oxim}ot 4 ml etanolban oldunk és ehhez az oldathoz 0,175 g glutaminsav 8 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. Az oldatot szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 1,04 g terméket állítunk elő.

(a)D = -65° (c = 0,1 % etanolban).

Elemzési eredmények a C4,H76N2015 összegképlet (mólsúly: 984,19) alapján:

Számított: C % = 56,14, H % 8,70,

N % = 4,27;

Talált: C% = 55,8, H % = 8,7,

N % = 4,4.

56. példa

Eritromicin - 9 - [0 - (2-dietil - amino - etil) - oxim] - tartarát

1,696 g eritromicin-9-[0-(2-dietil-amino-etil)-oxim]ot 8 ml etanolban oldunk és ehhez az oldathoz 0,3 g természetes borkősavat adunk. Az oldatot szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 2,026 g terméket kapunk.

(®)d = -56,5° (c = 1 % etanolban).

Elemzési eredmények a C43H8,N30,3 összegképlet (mólsúly: 998,22) alapján:

Számított: C % — 56,55, H % = 8,78,

N % = 4,21;

Talált: C % = 56,4, H % = 8,8,

N % = 4,0.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

22