187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására

1

187 760

2

kiltio-(l —4 szénatomot tartalmazó)alki!-, hidroxi-( 1 — 4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (2 — 4 szénatomot lartalmazó)-alkanoiloxi-(l — 4 szénatomot tarlalmazó)alkilcsoport,

Ra jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénalomos alkanoilcsoport és

a hullámos vonal arra utal, hogy a termék színvagy anti-formában vagy c két Torma keverékének Tormájában lehet —

jellemezhető oxim-származékai, valamint ezek savaddíciós sói előállítására. Az (I) általános képletéi vcgyülctek a szerves kémiából ismert módszerekkel állíthatók elő.

Az (I) általános képletéi vcgyülctek cs savaddíciós sóik kiváló amibakteriális hatásúak.

A találmány tárgya eljárás az eritromicin A új, az (I) általános képlettel - a képletben A jelentése 1 - 6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport,

R jelentése, 1 —4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy I -4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal vagy —NR'R" általános képletéi csoporttal van helyettesítve, és az utóbbiban R' és R" egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 —4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek vagy együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, morTolinilcsoportot alkotnak, vagy

R jelentése 1 — 4 szénatomot tartalmazó alkiltiovagy —NR,R2 általános képletü csoport, és az utóbbiban R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy I —4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek vagy együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú, telített vagy telítetlen, adott esetben további heteroatomként oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó és adott esetben 1 —4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített heterociklusos csoportot alkotnak, vagy R jelentése halogén-Tenoxi-, benziloxi-, ciano-, 1,2- oxivanil-, adott esetben halogénatommal helyettesített feniltio-, fenil-szulfinil-, (1 -4 szénatomot tartalmazójalkoxi-karbonil-, di(l —4 szénatomot tartalmazójalkoxi-, l,3-dioxolán-2-ilvagy — CH(OH)—T általános képletü csoport, és az utóbbiban T jelentése di(l - 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-(l - 4 szénatomot tartalmazójából-, (1—4 szénatomot tartalmazójalkiltio(1-4 szénatomot tartalmazójalkíl-, hidroxi(1-4 szénatomot tartalmazójalkil- vagy (2-4 szénatomot tartalmazó)alkanoiloxi-(l — 4 szénatomot tartalmazój-alkilcsoport,

R„ jelentése hidrogénalom vagy 2-5 szénalomos alkanoilcsoport és

a hullámos vonal arra utal, hogy a termék szín- vagy anti-formában vagy e két forma keverékének formájában lehel -jellemezhető oxim-származékainak, valamint ezen származékok ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóinak az előállítására.

Az (1) általános képlet helyettesítői közül A jelentésére példaképpen megemlíthetünk olyan egyenes szénláncú alkiléncsoportokat, mint a metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén- és a hexametiléncsoport, illetve olyan elágazó szénláncú alkiléncsoportokat, mint a (Vili) — (XIV) képletü csoportok.

R, jelentése közelebbről az acetil-, propionil-, nbutiril-, izobutiril-, n-valeril- vagy izo valerilcsoportot említhetjük.

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Az (1) általános képletü vegyületek — mint említettük — savaddíciós sókat képezhetnek, mégpedig szervetlen vagy szerves savakkal. A sóképzésre alkalmas savakra példaképpen az ecetsavat, pripionsavat, trifluor-ecetsavat, maleinsavat, borkősavat, metán,szulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, kénsavat, foszforsavat és főleg a sztearinsavat, etil-borostyánkősavat és a laurilszulfonsavat említhetjük.

Az (I) általános képletü vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben R jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporltal helyettesített alkoxiesoport, 1 -4 szénatomos alkiltiocsoport, adott esetben halogénatommal helyettesíti feniltiocsoport vagy olyan —NR'R" általános képletü csoport, amelyben R' és R" jelentése az I általános képlet helyettesítőinek felsorolásánál megadott. I

Az (I) általános képletü vcgyiilctckkel analóg szerkezetű vcgyülctek ismeretesek. így például a 3 681 326 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból a helyettesítetlen eritromicinek olyan szármajzékai ismeretesek, amelyek a 9-helyzetben R—facsoportot hordoznak, és az utóbbiban R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, cikloalkil-, fenilvagy bcnzilcsoport. A 2 201 874 sz. francia szabadalmi leírásból olyan eritromicin-származékok ismeretesek, amelyek a 9-helyzetben R—C(O)—O-csoportot hordoznak, és az utóbbiban R jelentése elágazó szénláncú alkilcsoport vagy helyettesített arilcsoport. A Chemical Abstracts, 91, 123 967 g szakirodalmi helyen olyan eritromicin-származékok vannak referálva, amelyek a 9-helyzetben R—C(O)—O-csoportot hordoznak, és az utóbbiban R jelentése 2—17 szénatomos alkíl- vagy fenilcsoport. Ezek az ismert vegyületek azonban korántsem mutatnak olyan előnyös antibakteriális hatást, mint a találmány szerinti eljárással előállított vcgyülctek.

A találmány szerinti eljárást szemléltető kiviteli példákban ismertetett vegyületek közül előnyös voltukra tekintettel a következőket említhetjük:

eritromicin - 9 - {0 - [(2 - meloxi - ctoxi) - melil] - oxim} ;

eritromicin - 9 {0 - [2 - (dimelil - amino) - etil] - oxim}, és

eritromicin - 9 - (0 - [2 - (dielij - amino) - etil] - oxim},

valamint a felsorolt vegyületek ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sói.

Az (I) általános képletü vegyiilelekcl, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy

a) Ra helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános

2