187755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású flaván-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
77. példa 2',4'-dímetil~flaván előállítása 8,20 g 2-hidroxi-2',4'-dimetil-kalkont 150 ml etanolban szuszpendálunk és részletekben 2,50 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 30 percig kevertetjük és a kapott oldatot egész éjjel állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot kloroformban feloldjuk és vízzel mossuk. A kloroformot bepárlással eltávolítva nyers karbinol-intermediert kapunk, amelyet visszafolyató hűtő alatt ecetsavval (100 ml) két óra hosszat forralunk. Bepárlás után olajos maradékot kapunk, amelyet aluminiumoxidon kromatografálunk cs toluollal cluálunk. A főfrakciót az oldószer lepárlása után vákuumban desztilláljuk és így 2'.4'-dimetil-flavánt kapunk, 4,80 g terméket, amely 135- 145 °C-on forr 0,8 Hgmm = 107 Pa nyomáson. 78. példa Ciano-flavánok előállítása Az alábbi flavonokat állítjuk elő a megfelelő 2'-hidroxi-kalkon nátrium-bórhidrides redukciójával és a közbensőtermék ciklizálásával, majd a kapott 2H- ílav-3-én katalitikus hidrogénezésévcl (10 % palládium-csonlszén katalizátort használunk ecetsavban), 13 1 Vegyületek Op. °C 6-cíano-flaván 111-113 4',6-diciano-flaván 147-149 4/klór-6-ciano-flaván 125-126 6-klór-4'-ciano-ílaván 94-95 79. példa In vivo vizsgálat A 4',6-diklórflavánt olívaolajban feloldjuk (BP) 3 mg/mlés I mg/ml koncentrációnál. Az oldat 0,1 mi-es alikvóljait orálisan egereknek adagoljuk. A dózis beadagolása után fél, és egy órával, majd 7 óráig óránként, majd 24 óra múlva, szemüreg mögötti vércsapolást végeztünk. Az így kapott plazmát összegyűjtjük és a fent leírt foltgátló tesztet hajtjuk végre a vírusellenes hatás megállapítása céljából. 24 óra múlva az egerek székletét összegyűjtjük és minimális mennyiségű abszolút alkohollal maceráljuk, majd a folyadékot a foltgátló teszttel megvizsgáljuk a vírusellenes hatás kimutatására. Az egerek epehólyagját eltávolítjuk és 10 pl abszolút alkohollal extraháljuk és az extraktumot a foltgátló teszttel megvizsgáljuk. Az antiviráiis hatást a plazma-mintákban az adagolás után 2 óráig figyeljük az epehólyagban cs a széklct-extraktumban. Standard görbéhez kalibrálva a plazmakoncentrációt 1 óra múlva 2-4 M-nél határozzuk meg olyan egereknél, amelyek az alacsonyabb dózist kapták és 10 M-nél azoknál, amelyek a magasabb dózist kapták (a dózis 30 ing/tskg és 100 mg/tskg között változik). 80. példa Orron keresztüli adagolás - In vitro Petri csészéket készítünk elő, mint a foltgátló tesztnel a sejtek egybefolyó rétegét agarózgcl-réteggel fedjük be. I pg 4',6-diklór-flavánt etanolban oldunk és a Petri csészék fedelére helyezünk. Az etanol elpárolgása után a vegyület a fedő belsején marad szétterülve és ezeket ezután a Petri csészékre helyezzük. Elegendő vegyület hatolt át az agaróz-rétegen ahhoz, hogy teljes foltgátlást idézzen elő. Az alábbi készítményeket irodalomból ismert módon állítjuk elő. 14 81. példa Bcfúvókészülckhcz alkalmas inhalálószert állítunk elő az alábbi komponensekből: 4',6-diklórflaván 0,6 g izopropilmirisztát 10 g Twcen 80 0,5 g Span 80 0,5 g metil-p-hidroxi-benzoésav 0,1 g víz 100 ml-ig 82. példa Orrcseppekként használható szuszpenziót állítunk elő az alábbi komponensekből : 4',6-diklórflaván 0,6 g keltről 0,1 g nátrium-klorid 0,5 g nátrium-lauril-szulfát 0,1 g p-hídroxi-benzoésav-metil-észter 0,1 g víz 100 ml-ig 83. példa 4',6-diklórflaván 6g spray-szárított laktóz 300 g 0 méretű zselatin kapszulákat egyenként 500 mg fenti keverékkel töltünk meg, egy kapszula 10 mg hatóanyagot tartalmaz. 84. példa 4',6-diklórflaván 6 g spray - szárított laktóz 208 g kukoricakeményítő 20,8 g polivinilpirrolidin 5,2 g I méretű zselatin kapszulákat 400 mg fenti keverékkel töltünk meg és kapszulánként 10 mg hatóanyagot tartalmazó készítményt kapunk. 85. példa 4',6-diklórflavánt tartalmazó tabletta 10 mg 4',6-dikórflavánt, 90 mg laktózt és 10 mg kukoricakeményítőt, valamint 1 mg magnézium-sztearátot tartalmazó tablettát állítunk elő nedves granulálással. 87 755 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
