187750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolil-vinil-éterek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

_ 187 75C

2

op.: 172-174°C

14. példa - 2-(4-nitro-fenil)-2-n-butoxi-l-(2- metil-imidazol-l-il)-etilén • HN03

op.: 119-120 °C

15. példa - l-(2,4-diklór-fenil)-l-[2-(4-klór-fenoxi)-etoxi]-2-(imidazoI-l-il)-l-butén • HN03,

a transz izomer olvadáspontja 106-109 °C, a cisz izomer olvadáspontja 86-87 °C.

16. példa - 2-(2,4-diklór-fenil)-2-[2-(4-klórbenziloxi)-etoxi]-l-(imidazol-l-il)-etilén • HN03 op.: 119-121 °C

17. példa - l-(2,4-diklór-fenil)-l-[2-(2,4-diklór-fenoxi)-etoxi]-2-(imidazol-l-il)-propén • HN03 op.: 118-120°

18. példa - 2-(4-klór-fenil)-2-[2-(2,4-diklór-fenoxi)-etoxi]-1 -(imidazol-1 -il)-etilén

op.: 132-134 °C

19. példa - 2-(4-klór-fenil)-2-[2-(2,4-dikló'r-fenoxi)-etóxi]-1 -(imidazol-1 -il)-etilén • HN03

op.: 122-124 °C

20. példa - 2-(4-klór-fenil)-2-[2-(4-klór-fenoxi)-etoxi]-1 -(2-metil-imidazol-1 -il)-etilén

op.: 128-130 °C

21. példa - 1 -(2,4-diklór-fenil)-1 -(4-klór-benziloxi)-2-(imidazol-l-il)-3-(4-klór-fenil)-propén

op.: 153-155 °C

22. példa - 2-( 1 -naftil)-2-n-butoxi- L-(imidazol-1 - il)-etilén ■ HN03

op.: 118,5-119,5 °C

Tesztek

A példák szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények baktériumölő éa gombaölő aktivitását vizsgáltuk. Összehasonlításul, a gyakorlatban rendelkezésre álló jól ismert gombaölő aktivitással rendelkező a-(2,4-diklórfenil)-ß-imidazol-1 -il-etil-(4-klór-fenil)-metiléternítrát tartalmú készítményt, melyet az 1. táblázatban „A”-val jelöltünk, azonos körülmények között vizsgáltuk.

A legkisebb, gátlóhatású koncentráció-érték (MIC) meghatározása céljából 0-100 pg/ml koncentrációjú készítményeket a „gradient plate” módszerrel vizsgáltuk. A szóban forgó vegyületek 10%os dimetilformamidos oldatát használtuk. Az eredményeket a vizsgálat kezdete után három nappal olvastuk le, és az adatokat az 1. táblázatban összegeztük. Teszt organizmusként a következőket alkalmaztuk: Staphylococcus aureus haemolyticus (St) és Streptococcus faecalis (Str) baktériumok és a Candida albicans (Ca), Trichophyton mentagrophytes (Tri) és Aspergillus niger (Asp) gombák. Mikor rezisztenciát vagy részleges rezisztenciát tapasztaltunk, az 1. táblázatban „r”-rel jelöltük.

I. táblázat MIC (\ig/ml)

Baktérium

Gomba

Példa

St

Str

Ca

Tri

Asp

1.

60

60

<10

<10

<10

2.

<10

<10

r

<10

<10

3.

25

15

<10

<10

<10

4. és 10.

<10

r

r

<10

<10

5.

10

60 r

r

<10

50 r

6.

10

40 r<10

20 r

11.

<10

<10

<10

<10

<10

12.

<10

<10

r

<10

<10

14.

<10

<10

r

<10

<10

A

<10-r

<10

<10

Az 1. táblázatból látható, hogy az 1., 3. és 11. példa szerinti vegyületek különösen előnyös gombaölő aktivitással rendelkeznek, mivel az összes vizsgált vegyület közül csak ez a három volt az, amely nem mutatkozott rezisztensnek a Candida albicans teszt organizmussal szemben. A táblázat nég azt is mutatja, hogy a példák szerinti vegyületek mindegyike ugyanolyan hatásos volt a Trichophyton mentagrophytes organizmus gátlásában, mint a korábbi A vegyület.

Minden vizsgált, a jelen találmány szemléltetésébe szolgáló vegyület a Staphylococcus bakteria gátlásában hatásosnak bizonyult.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű imidazolil-viniléterek és e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására - ahol

Ar jelentése halogénatommal vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport; naftilcsoport vagy tienilcsoport,

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 4-klórbenzil-csoport vagy hidrogénatom is lehet, ha a vegyületben nem szerepel

I

C—R

II

—c—o—ch2—o—

képletű rész,

lm jelentése egy 1-H-imidazol-l-il-csoport, mely 1^1 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet,

és

Y jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely a láncban egy oxigénatomot tartalmazhat és/vagy adott esetben 1-4 szénatomos dialkilaminocsoporttal vagy egy vagy két klóratomot tartalmazó fenilvagy fenoxicsoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű ketont, ahol Im, R és Árjelentése a fenti, egy kondenzálószerrel előreagáltatva vagy annak jelenlétében valamely (IV) általános képletű halogeniddel reagáltatunk, ahol Hal jelentése halogénatom és Y jelentése a fenti, és a reakcióterméket szabad vegyületként

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5