187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 IS"7 737 2 hatjuk és a napi dózis lényegesen nem fog eltérni a klinikailag alkalmazott penicillin antibiotikumokétól. A receptet felíró orvos meghatározza a betegnek adagolandó dózist és ez a beteg korától, súlyától, a gyógyszerrel szemben tanúsított reakciójától és a beteg tüneteinek jellegétől és a betegség súlyosságától függ. Az antibakteriális hatóanyagokat rendszerint 20-100 mg/testsúlykg dózisban alkalmazzák orálisan naponta, parenterális adagolásnál az adag naponta 10-100 mg/testsúlykg, rendszerint osztott dózisokban. Néha szükséges lehet ezen dózishatárokon kívüli adagok alkalmazása. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. Az NMR értékeket deutériumos kloroformban (CDCL3) vagy deutériumos dimetilszulfoxidban (DMSO-d6) mértük és a csúcshelyzeteket tetrametilszilánhoz képest határoztuk meg ppmben és a csúcsértékeknél a következő rövidítéseket használjuk, bs széles szingujett, s szingulett, d dublett, t triplett, q kvartett, m multiplett. 1. példa Dikarbonsavak monobenzilészterei A. transz-1,4-Ciklohexándikarbonsav-monobenzilészter lg (2,8 mmól) transz-1,4-ciklohexándikarbonsav-dibenzilészter 20 ml meleg terc-butanollal készített oldatához hozzáadunk 1,9 g káliumhidroxidot 10 ml terc-butanolban feloldva. Szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük az elegyet, majd a homályos elegyet bepárolva eltávolítjuk az oldószert, az elegyet felvesszük vízben és pH = 5,3-ra savanyítjuk, majd 30 perc múlva híg sósav hozzáadásával pH = 5,25-re savanyítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot szűrőanyagon felvesszük, híg nátriumhidrogénkarbonát oldatban ismét feloldjuk és a pH-t 5,25-re beállítjuk. így a tisztított monoészter csapódik ki. ’H-NMR (DMSO-D6) ppm (delta): 1,1-2,3 (m, 10H), 5,1 (s, 1H), 7,35 (s, 5H), B. Monobenzil-tereftalát 10 g dibenzil-tereftalát 200 ml terc-butanollal készített meleg oldatához hozzáadjuk 1,9 g káliumhidroxid 100 ml terc-butanollal és 10 ml vízzel készített oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 60 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot vízben felvesszük, pH = 5,3-ra savanyítjuk és az A rész szerint feldolgozzuk. A kívánt monoésztert 56%-os termeléssel kapjuk, olvadáspont 178 °C. •H-NMR (DMSO) ppm (delta): 5,3 (s, 2H), 7,4 (s, 5H), à,l (s, 4H); az infravörös abszorpciós csúcsok 1690 cm-1 és 1710 cm''-nél jelentkeznek. 15 g dibenzil-tereftalátot úgy szappanosítunk el, hogy ekvimoláris mennyiségű káliumhidroxidot tartalmazó 225 ml benzilalkohollal készített oldatát egy éjszakára szobahőmérsékleten keverjük, és etiléterrel eldörzsölve 75%-os termeléssel kapjuk a monobenzil-tereftalát káliumsóját. 2. példa ' Cisz-1,2-Ciklohexándikarbonsav-monobenzilészter 15,4 g (0,10 mól) cisz-l,2-ciklohexándikarbonsav-anhidrid 200 ml toluollal készített oldatához hozzácsepegtetjük 10,8 g (0,10 mól) benzilalkohol 50 ml toluollal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd 60 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk egy óra hosszat. Az oldószert kis térfogatra pároljuk be és hűtés és a kivált termék szűrése után a monoészter terméket kapjuk. O.p.: 69-71 "C 'HNMR(CDCLj) ppm (delta): l,3-2,0(m, 8H), 2,4 (m, -2H), 5,1 (s, 2H), 7,3 (s, 5H). IR spektrum: (CHCI3)cm: 1700, 1720, 2400-3700. Más esetben a reakcióelegyet toluolban, ekvimoláris mennyiségű etanolos káliumhidroxiddal kezeljük és így a monobenzilészter káliumsóját kapjuk. Hasonló módon metanolos nátriumhidroxiddal a nátriumsót állítjuk elő. A fenti módon a következő dikarbonsavanhidridekből kapjuk a megfelelő monobenzilésztereket vagy nátrium- vagy kálium-sóikat: borostyánkősavanhidrid glutársavanhidrid (toluolban történő forralás egy éjszakán át). 3. példa 1,1-Dioxopenicillanoiloximetil-benzil-szukcinát 9,2 g (0,044 mól borostyánkősav-monobenzilészter 200 ml kloroformmal és 25 ml vízzel készített elegyéhez intenzív keverés közben 40%-os vizes tetrabutilammóniumhidroxidot adagolunk, amíg a pH a 8,5 értéket el nem éri. A kloroformos réteget elkülönítjük és egyszer 100 ml kloroformmal extraháljuk a vizes réteget. Az egyesített kloroformos extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentrálva olajat kapunk. Az olajat összeöntjük 200 ml toluollal és 16,5 g (0,044 mól) jódmetilpenicillanát-l,l-dioxidot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük és 400ml-re hígítjuk etilacetát hozzáadásával, majd a kivált tetrabutilammóniumjodidot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 100 ml etilacetáttal mossuk és az összeöntött szűrleteket egyszer 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonáttal, egyszer 100 ml vízzel, egyszer 100 ml telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentrálva olajat kapunk. 1 kg szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk és eluálószerként etilacetát és hexán 1 : 1 V/V arányú elegyét használjuk. 8,5 g (43%) fehér terméket kapunk. 1 H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,45 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,77 (s, 4H), 3,47 (d, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 5,17 ás, 2H), 5,84 (AB kvartett, 2H), 7,4 (s,5H). Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő mohobenzilészterből az alábbi vegyületeket: 1,1 -dioxopenicillanoiloximetil-benzil-glutarát (termelés: 61%) - » H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,42 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,28-2,68 (m, 4H), 3,45 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,14 (s, 1H), 5,8 (AB kvartett, 2H), 7,37 (s, 5H). 5 10 15 20 25 30 3ii 40 4£j 5C 55 60 65 8
