187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 IR 737 2 a só kicsapódik, szűréssel különítjük el. Kinyerhetjük az oldószer bepárlásával is, vagy vizes oldatok esetében liofilizálással. Különösen értékes a szulfát, a hidroklorid, a hidrobromid, a nitrát, a foszfát, citrát, tartarát, pamoát, perklorát, szulfoszalicilát, 5 benzénszulfonát, 4-toluolszulfonát és 2-naftalinszulfonátsó. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat ismert módon tisztíthatjuk, pl. átkristályosítással vagy kromatografálással, de figyelembe kell venni 10 a p-laktám gyűrűrendszerek és az észterkötések labilis voltát. Különösen előnyös módszer a (IV) általános képletű vegyületek előállításáról, amelyek egy B csoportot tartalmaznak, védőcsoport alkalmazó- 15 sa, amely enyhe hidrolízissel, vagy enyhe redukciós módszerrel, pl. a 7. reakcióvázlat szerint eltávolítható, a reakcióvázlatban A, B és R4 jelentése a fenti M, jelentése kation, előnyösen nátrium-, káliumvagy tetrabutilammóniumion, R12 jelentése aminovédőcsoport, amely enyhe hidrolízissel vagy enyhe redukciós módszerrel eltávolítható. Megfelelő csoport a trifenilmetil és a (23) általános képletű csoport, ahol R13 1-3 szénatomos álkoxicsoportot, vagy ami nocsoportot jelent. Egy másik módszer szerint a hidrogenolízis feltételei mellett nem stabil ?(IV) általános képletű vegyületeket# 8. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, ahol A, M és R12 jelentése a fenti, B jelentése a fent definiált ß-laktamäz inhibitor csoport, előnyösen olyan csoport, amely a hidrogenolízissel szemben nem stabil és R'f karboxi-védöcsoport, melyet enyhe hidrolízissel vagy redukálással eltávolíthatunk, pl. p-N02C6H4CH2, RaRbRcSi vagy RaRbRcSICH2CH2 csoport, ahol Ra, Rb és Rc 1-12 35 szénatomos alkilcsoportot, vágy 5-8 szénatomos aril- vagy aralkilcsoportot jelent. Mint már a technika állásának ismertetésénél elmondtuk, sok ß-laktamäz inhibitort alkalmaznak kiindulási anyagként a találmány szerinti vegyüle- 40 tek szintéziséhez, és ezek a vegyületek ismertek. A 6a-hidroximetilpenicillánsav-l,l-dioxidot úgy állítjuk elő, hogy 6,6-dibróm-penicillinsav-benzilésztert inert oldószerben — 70-— 20°C-on tercierbutillítiummal vagy tercier-butil-magnéziumklo- 45 riddal reagáltatunk. A kapott enolátot formaldehiddel kezeljük és a 6-bróm-6-hidroximetil-penám- 3-karbonsav-benzilészter izomerek elegyét izoláljuk. Ezt az elegyet a megfelelő 1,1-dioxiddá oxidáljuk, pl. a szerves porsav, pl. m-klórperbenzoesav 5,) alkalmazásával, az izolált szulfont palládium-kalciumkarbcnát katalizátor jelenlétében hidrogénezzük és így a kívánt 6a-hidroximetil-penám-3- karbonsav-szulfont kapjuk. A 6ß-hidroximetil-peftäm-3-karbonsav-szulfont a 4 342 768 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Írták le. A 6-aminometil-penám-3-karbonsav 1,1-dioxid előállításárra szolgáló előnyös eljárás szintén a 6,6- dibróm-penám-3-karbonsav-benzilészterből indul 6C ki. Az utóbbit egy mólekvivalens metilmagnéziumbromiddal reagáltatjuk éter oldószerben, rövid ideig, - 100— 50 °C-on. A kapott mono-Grignard reagenst 0,5 mólekvivalens benziloxikarboxamidometilacetáttal vagy l-benziloxikarboxamido-etila-65 cetáttal reagáltatjuk azonos hőmérsékleten 0,5-2 óra hosszat, hogy epimer elegyet kapjunk, pl. 6-bróm-6-benziloxikarbonil-aminometil-penám-3- karbonsav-benzilésztert. Ez utóbbit a következő lépésben reagáltatjuk, vagy az elegyet oszlopkromatografálással elkülönítjük. A következő lépésben a brómatomot eltávolítjuk, pl. tri-n-butil-ónhidriddel végzett halogenolízissel, előnyösen kis mennyiségű szabad gyök iniciátor, előnyösen 2,2’azo-bisz(izobutilonitril) (AIBN) és szénhidrogén oldószer, pl. benzol vagy toluol jelenlétében 60-100 °C-on. A 6ß-benziloxikarbonilaminometil-penám-3-karbonsav-észtert ezután kristályosítással különítjük el, (ha epimer elegyet használunk kiindulási anyagként) és a 6a-epimert az anyalúg bepárlásával nyerjük ki, majd a maradékot kromatografáljuk. Az epimer szulfidokat ezután szulfonokká oxidáljuk, pl. a 6-hidroximetil-penám- 3-karbonsav-észtereknél leírt módon és a benzilvédőcsoportot standard hidrogenolízissel távolítjuk el. Ha a találmány szerint előállított antibakteriális vegyület sóját gyógyászati célra kívánjuk alkalmazni, akkor gyógyászatilag elfogadható sóra van szükség, de a fent megjelölt sóktól eltérő sókat különböző célra használhatjuk. így pl. a kívánt vegyületek izolálására és tisztítására és gyógyászatilag elfogadható sók egymásba történő átalakítására, valamint nem só formáik előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 1 és R és R1 jelentése közül az egyik B és a másik P, melyek jelentése a fenti és ahol R2 jelentése 2,6-dimetoxi-benzoil-, fenoxiacetil- vagy (14) általános képletű csoport, és a (II) vagy (V) általános képletű karbonsavak, rövidszénláncú alkilésztereik vagy alkáli fémsóik, valamint a (VI) általános képletű karbonsavak, rövidszénláncú alkilészterek vagy alkáli fémsóik, ahol R2 jelentése 2,6-dimetoxibenzoil-, fenoxiacetil- vagy (14) általános képletű csoport, valamint szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületek savaddíciós sói in vivo antibakteriális hatást mutatnak emlősökön. Ezt az aktivitást a penicillinvegyületeknél szokásos standard módszerrel lehet kimutatni. így pl. (I), (II), (V) vagy (VI) általános képletű vegyületeket egereknek adagolunk, melyeknél már előzőleg akut fertőzést hoztunk létre egy szabvány patogén baktériumtenyészet intraperitoneális úton történő beoltásával. A fertőzés súlyosságát úgy standardizáltuk, hogy az egerek 1 : 10-szer kapták az LD100 adagot. (Az LD100 az a minimális hatóanyag, amely ahhoz szükséges, hogy a kontrollegereket 100%-osan elpusztítsa. A teszt végén a vegyület hatását úgy értékeltük ki, hogy megszámoltuk a túlélő állatokat, melyeket a baktériumokkal beoltottuk és amelyek a találmány szerinti vegyületet is kapták. Az (I) általános képletű antibakteriális vegyületek, valamint a (II), (V) és (VI) általános képletű karbonsavak, észtereik és alkáli fémsóik szubkután és orális módon is adagolhatok. A találmány szerint előállított antibakteriális vegyületek in vivo hatása lehetővé teszi, hogy a vegyületek emlősök bakteriális fertőzéseinek legyőzésére alkalmazzuk humán gyógyászatban is orális és parenterális adagolásmóddal. A vegyületek a hu6
