187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 187 737 2 pott nyersanyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk és etilace^t és hexán 40 : 60 arányú elegyével eluáljuk. 1,5 g terméket kapunk, termelés 53%. B) Az A) részben kapott 1,5 g (2,08 mmól) benzilésztert feloldjuk 25 ml acetonban és 20,1 ml 0,1 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk további 2 ml 0,1 n sósavat és az oldószert lepároljuk. A maradékhoz 75 ml vizet adunk és a kapott elegyet kétszer extraháljuk etiléterrel, amely kis mennyiségű etilacetátot tartalmaz. Az extraktumokhoz hozzáadunk 0,75 g 10%os palládiumcsontszén katalizátort és az elegyet hidrogénáramban 3,52 kg/cm2 nyomáson 30 percig rázzuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 700 mg terméket kapunk. Infravörös-spektrum (KBr) cm-1: 1680, 1700, 1750, 1800. 'H-NMR (DMSO) ppm (delta): 1,25 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,05-2,4 (m, 4H), 3,25-3,55 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 5,07 (bs, 1H), 5,35-5,45 (m, 1H), 5,55 (q, 1H), 5,65-5,85 (dd, 2H), 7,3-7,6 (m, 5H), 8,9 (bs, 1H), 9,45 (d, 3H). 13. példa Transz-1,4-Ciklohexán-dikarbonsav~6-[ D-(2- amino-2-[ 4-hidroxifenilJ-acetamido ) ]-penicillanoiloximetil-észter-hidroklorid A) Transz-l,4-Ciklohexán-dikarbonsav-6-[D(2-[ 1 -metil-2-metoxikarbonilvinilamino]-2-[4- hidroxi-fenil]-acetamido)]-penicillanoiloximetilbenzilészter 0,5 g (1,61 mmól) transz-1,4-ciklohexán-dikarbonsav-benzil-klórmetilészter és 1,14 g (1,61 mmól) 6-[D-(2-[ 1 -metil-2-metoxikarbonilvinilamino]-2-[4- hidroxifenil]-acetamido)]-penám-3-karbonsavtetrabutilammóniumsó 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, háromszor mossuk vízzel, majd telített sóoldattal és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz friss etilacetátot adunk, az elegyet ismét vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és a dimetilformamid utolsó nyomainak eltávolítására bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát és hexán 7 : 3 arányú elegyét használjuk. 500 mg (42%) tisztított diésztert kapunk. B) 0,5 g (0,678 mmól) A) rész szerint kapott tisztított diészter 25 ml acetonnal készített oldatához 6,8 ml 0,1 n sósavat adunk. 10 percig keverjük, majd további 1 ml 0,1 n sósavat adunk hozzá és az acetont vákuumban lepároljuk. A maradékot víz és etiléter között megosztjuk és a vizes fázist éterrel mossuk. A vizes fázishoz 0,35 g 10%-os palládiumcsontszénkatalizátort adunk nitrogén atmoszférában és a kapott elegyet 3,52 kg/cm2 nyomáson egy éjszakán át hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük, így a katalizátort eltávolítjuk és a vizes szűrletet fagyasztva szárítva 200 mg (50%) cím szerinti terméket kapunk. ‘H -NMR (DMSO—D6) ppm (delta): 1,1 2,7 (m, 16H), 3,4-4,0(bs, 1H), 4,3-4,5 (m, 1H), 5,0-5,2 (m, 1H), 5,4-6,0 (m, 3H), 6,7-7,6 (dd, 4H); infravörös-spektrum (KBr) cm-1: 1700, 1770, 3000, 3500. 14. példa Dime tilmalonsav-6- ( 2-fenoxiacetamido ) -penicillanoiloximetil-észter-nátriumsó A ) Dimetilmalonsav-6-(2-fenoxiacetamido)penici ílanoiloximetil-benzilészter 50 ml dimetilformamidhoz 3,88 g (0,01 mól) 6- (2-fer. oxi-acetamido)-penám-3-karbonsav- káliumsót 2,7 g (0,01 mól) dimetilmalonsav-benzil-klórmetilésztert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet 150 ml etilacetát hoz öntjük, 3 x 50 ml vízzel, 1 x 50 ml telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kis mennyiségű etilacetátban felvesszük és 200 g szilikagél oszlopra visszük. Az oszlopot etilacetát és hexár 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk. A frakciókat összeöntjük és vákuumban koncentráljuk. 7 g terméke! kapunk színtelen olaj formájában. A ‘H —NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,42 (s, 9H), 1,5 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,4-5 86 (m, 4H), 6,8-7,5 (m, 5H), 7,3 (s, 5H). B) 2 g (3,4 mmól) A) pont szerinti termék, 40 ml etilacetát és 2 g 10%-os palládiumcsontszénkatalizátor elegyét hidrogén atmoszférában 45 percig keverjük 3,52 kg/cm2 nyomáson. További 1 g katalizátort adunk hozzá és még 30 percig keverjük. Az elegyet leszűrjük, a katalizátort etilacetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot keverjük, mialatt hozzáadunk 0,56 g (3,37 mmól) 2-etilhexárisav-nátriumsót. A keverést folytatjuk, mialatt egyenlő térfogatú etilétert adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot 30 percig tartó keveréssel granuláljuk, leszűrjük, éterrel mossuk és nitrogén atmoszférában szárítjuk. 1,35 g (77%) cím szerinti nátriumsót kapunk. ‘H—NMR (D20) ppm (delta): 1,33 (s, 9H), 1,4 (s, 3H), 4,4-4,6 (s, [széles szingulett tetején] 3H), 5,5 (bs, :H), 5,8 (dd, 2H), 6,63-7,33 (m, 5H). 15. példa Glut» írsav-6- ( 2-fenoxiacetamido ) -penicillanoiloximetil-észter-nátriumsó A, Glutársav-6-(2-fenoxi-acetamido)-peniciIlanoilo xi-metil-benzilészter 50 ml dimetilformamidhoz 3,88 g (0,01 mól) 6- (2-feno..iacetamido)-penám-3-karbonsav-káliumsót és 2,7 g (0,01 mól) glutársav-benzil-klórmetilésztert adunk és az elegyet három óra hosszat keverjük, majd 3 g (0,02 mól) nátriumjodidot adunk hozzá és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet 150 ml etilacetáttal elegyítjük. 3x50 ml vizzel, 1 x 50 ml telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 6 g olajat kapunk, melyet 300 g szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként etilacetát és hexán 1 : 1 arányú elegyét hasz5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 13
