187733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminsav-származékok előállítására
1 187 733 2 Az egyes anyagokkal kezelt csoportoknál védettnek vesszük azokat az állatokat, melyek a placébóval kezelt csoport átlagos túlélési idejénél 30%-kal tovább élnek. 3. Normobarikus hypoxia. Az egereket az 1. módszerben megadottak szerint kezeljük, a kezelés után 30 perccel az állatokat 3 literes üveghengerbe helyezzük, amelyen keresztül 96% nitrogén és 4% oxigén keverékét áramoltatjuk 3 liter/perc sebességgel. A gázkeverék'a henger szemközti oldalán lévő nyíláson szabadon távozhat a rendszerből. Az állatok behelyezésétől a légzőmozgások megszűnéséig eltelt időt mérjük. Azokat az állatokat, amelyek a csupán oldószerrel kezelt csoport átlagos túlélési idejének kétszeresét meghaladó ideig élnek, védettnek tekintjük. Az alábbi táblázatban a túlélési idők átlagát ( ± SE) és a védett állatok %-át adjuk meg. A táblázatból látható, hogy például a találmány szerinti eljárással előállított ( + )-cisz-apovinkaminsav-metoxietilészter ismert, hasonló hatású anyaggal, illetve placébó-val összehasonlítva az agy oxigén anyagcseréjét előnyösen befolyásolja. Fokozza az oxigén felhasználhatóságot és így az agy oxigénhiányos állapotában gátolja az agyszövet károsodását. Az állatkísérletek különböző módokon előidézett súlyos, elhulláshoz vezető hypoxiás körülmények között történtek. A vizsgálatokból megállapítható volt, hogy az állatok előkezelése a találmány szerinti eljárás vegyületeivel a túlélési időt meghosszabbította, illetve az állatok egy része túlélte az egyébként minden esetben elhullást okozó hypoxiás környezetben való tartást. Az I általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen kér szítményekben használatos szilárd vagy folyékon 5 hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal öszszekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, 10 mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására 5 szolgáló sókat, puffereket, Ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel 30 készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveletek- 35 nek vethetjük alá (példul sterilezés). Asphyxiás anoxia Hypobaricus hypoxia Normobaricus hypoxia Anyagok túlélési idő védett áltúlélési idő védett áltúlélési idő védett álmin(átl.±SE) latok %-a min(átl.±SE) latok %-a min(átl. ±SE) latok %-a Placebo 15,2 ±1,04*-64,5 ±3,53**-5,0 ±0,39***Vinkamin 20,1 ±1,09 40 129,8 ±3,18 40 7,1 ±1,12 0 ( + )-cisz-apovinkaminsav-metoxietil-észter 22,4 ±1,44 70 185,0 ±30,52 60 13,5 ±0.73 90 * = limit idő: 19,8 min, ** = limit idő: 129 sec, *** = limit idő: 15,0 min. Találmányunkat részletesebben az alábbi kiviteli 50 példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa ( + )-Cisz-apovinkaminsav(3a,16a) 50,5 g ( + )-cisz-apovinkamint(3a, 16a) 400 ml metilalkohol, 38 g szilárd nátriumhidroxid és 25 ml víz oldatában 30 percen keresztül visszafolyató hü- 60 tő alkalmazása mellett forralunk. Ezután az oldatról a metilalkoholt ledesztilláljuk, majd a maradékot 300 ml vízben oldjuk és 1 mólos vizes citromsav-oldattal pH: 6,50 értékre savanyítunk. A kivált cím szerinti vegyületet szűrjük három részletben összesen 150 ml desztillált vízzel mossuk, szárítjuk. A hófehér mikrokristályos cím szerinti termék súlya: 46,5^g. Kitermelés: 95,8%. Olvadáspont: 260-261 *C (bomlik). [a]“: +69 * (c= 1, metanol/0,5% ammónia/. 55 4
