187733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminsav-származékok előállítására
1 187 733, 2 A találmány tárgya eljárás új racém és optikailag aktív I általános képletü apovinkaminsav-származékok - mely képletben A jelentése egy —O—(CH2)n—OR1 általános képletű csoport, mely utóbbiban R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és n értéke 2-4, R2 jelentése etil-csoport, mimellett a 3-as helyzetű hidrogénatom és R2 a,a és/vagy ß,ß, illetve a,ß és/vagy ß,a térállású - és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására oly módon, hogy valamely II általános képletű apovinkamint - mely képletben R2 jelentése, valamint a 3-as helyzetű hidrogénatom és R2 térállása az I általános képletnél megadottakkal egyező - optikai antipódjait, racemátját vagy ezek savaddíciós sóit a) valamely III általános képletű diszjunkt glikol-monoalkiléter-származékkal - mely képletben R1 és n jelentése az I általános képletnél megadott és Y jelentése hidroxil-csoport - ennek katalitikus mennyiségű alkálifém-mono-glikolátja jelenlétében reagáltatunk, vagy b) először hidrolizálunk, a kapott apovinkaminsavat, optikai antipódjait, racemátját vagy szervetlen savval készített savaddíciós sóit egy halogénezoszerrel kezeljük, majd a kapott apovinkaminsavhalogenidet, optikai antipódjait, racemátját vagy ezek savaddíciós sóit valamely III általános képletű diszjunkt glikol-monoalkiléter-származékkal - mely képletben R1 és n jelentése az I általános képletnél megadottakkal egyező és Y jelentése hidroxil-csoport, vagy egy —OMe általános képletü csoport, ahoi Me jelentése alkalifématom - reagáltatjuk, vagy c) először hidrolizálunk, a kapott apovinkaminsavat, optikai antipódjait, recemátját vagy szervetlen savval készített savaddíciós sóit egy bázissal kezeljük, a kapott fémsót valamely III általános képletű diszjunkt glikol-monoalkiléter-származékkal - mely képletben Y jelentése halogénatom, R1 és n jelentése az I általános képletnél megadottakkal egyező - reagáltatjuk, majd kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott I általános képletü apovinkaminsavszármazékot - mely képletben A jelentése, R2 jelentése és térállása, valamint a 3-as helyzetű hidrogénatom térállása az előzőekben megadottakkal egyező -, optikai antipódjait vagy racemátját valamilyen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóképzésre alkalmas savval kezeljük. Az új I általános képletű vegyületek biológiailag aktívak, közülük azok, ahol a 3-as helyzetű hidrogénatom és R2 térállása a,a és/vagy ß,ß jelentős antihypoxiás hatással, azok pedig, ahol a 3-as helyzetű hidrogénatom és R2 a,ß és/vagy ß,a térállású, perifériás értágító hatással rendelkeznek. A fenti általános képletekben R‘ 1 -4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, nbutil-, szek-butil, terc-butil-csoportokat, Y halogénatomként bármely halogénatomot, így fluor-, klór-, bróm-, vagy jódatomot, Me alkálifématomként bármely alkálifématomot, így kálium- vagy nátriumatomot jelenthet. A II általános képletü kiindulási anyagokat a 151 295 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon, például - vinkaminból dehidratálással állíthatjuk elő. Azon III általános képletű kiindulási anyagok, melyek képletében Y hidroxil-csoportot jelent, a kereskedelemben beszerezhető anyagok. Azon III általános képletű kiindulási anyagokat, melyek képletében Y halogénatomot jelent, az Org. Synth. Coll. Vol I. 371. old. (1932)-ben leírtak szerint valamely R*0—(CH2)„—OH általános képletű diszjunkt glikol-monoalkiléterből és tionilkloridból állíthatjuk elő. A II általános képletű apovinkamin-származék és a III általános képletű diszjunkt glikol-monoalkiléter-származék reakcióját célszerűen a III általános képletű vegyület fölöslegében, mint oldószerben hajthatjuk végre, azonban úgy is eljárhatunk, hogy oldószerként a reagens fölöslege helyett valamilyen közömbös szerves oldószert, előnyösen egy aromás szénhidrogént, mint amilyen a benzol, toluol vagy a xilol, alkalmazunk. A reakciót előnyösen az elegy forráspontjával megegyező hőmérsékleten végezzük. A III általános képletü vegyület katalitikus mennyiségben alkalmazott alkálifém-monoglikolátját, amely olyan III általános képletű vegyületnek felel meg, melyben R1 és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező és Y jelentése egy —OMe általános képletű csoport, ahol Me jelentése alkálifématom, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely III általános képletű vegyületet - mely képletben Y jelentése hidroxil-csoport, R és n jelentése a fenti - egy alkálifémmel, mint amilyen a nátrium, kálium, lítium, vagy egy alkálifémalkoholáttal, mint amilyen a nátriummetilát, kálium-tercier-butilát, nátrium-tercier-butilát, vagy egy alkálifémhidriddel, mint amilyen a nátriumhidrid, káliumhidrid, reagáltatunk. A reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy a fölöslegben lévő III általános képletű vegyületben - mely képletben Y jelentése hidroxil-csoport, R1 és n jelentése a fenti - katalitikus mennyiségű alkálifémet vagy alkálifémalkoholátot oldunk, majd ehhez az oldathoz adjuk a II általános képletü vegyületet. A II általános képletű apovinkamin-származék hidrolízisét egy bázis jelenlétében önmagában ismert módon végezzük. Bázisként például valamilyen szervetlen bázist, célszerűen egy alkálifémhidroxidot, mint amilyen a nátriumhidroxid, használhatunk, oldószerként pedig valamely 1-6 szénatomos alkanol, mint amilyen a metanol és víz elegyét. A hidrolízissel előállított apovinkaminsav-származékot halogénezőszerként például tionilkloriddal, tionilbromiddal, oxalilkloriddal reagáltathatjuk. A halogénezést valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például valamilyen halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogénben, mint amilyenek a kloroform, széntetraklorid, diklóretán, klórbenzol, hajthatjuk végre. A halogénezési reakciót, kívánt esetben valamilyen katalizátor, mint amilyen a dimetilformamid vagy a piridin, jelenlétében is elvégezhetjük. A halogénezéssel előállított apovinkaminsavhalogenid-származék és a III általános képletű diszjunkt glikol-monoalkiléter-származék - mely képletben Y jelentése hidroxil-csoport, R1 és n jelentése a fenti - reakcióját célszerűen a III általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
