187726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
1 187 726 2 6. példa 31,3g (0,1 mól) 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-4- il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 230 ml 1,2-dimetoxi-etán, 12 ml (0,138 mól) tömény sósavoldat és 30 ml víz elegyével készített szuszpenziójához 52,05 g (0,3 mól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamidot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át 51 *C-on keverjük, majd a kapott oldatból lepároljuk az 1,2-dimetoxi-etánt. Az olajos maradékot 250 ml vízzel hígítjuk, a kapott szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 4,8-re állítjuk, majd szűrjük. A szürletet 500 ml „Amberlite” XAD-2R gyantával töltött oszlopra visszük fel. Az oszlopot először 2000 ml vízzel mossuk, majd 40 térf.%-os vizes metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. 3,79 g (10%) 7-(imidazol-2-il)-amino-3-(lH-1,2,3- triazol-4-il)-tio-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék NMR-spektruma megegyezik az 5. példa szerint előállított anyagéval. 7. példa 1,565 g (0,005 mól) 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-4-il)-tio-metil-cef-3-em-4-karbonsav 2,5 ml 1,2-dimetoxi-etán és 17,5 ml víz elegyével készített szuszpenziójához 0,585 ml tömény vizes sósavoldatot ( = 0,0067 mól sósav), majd 3,76 g (0,015 mól) 2,2- dibutoxi-etil-ciánamidot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át argon atmoszférában 55 °C-on keverjük, majd a termék jelenlétére elemezzük az elegy mintáját. Az elemzést nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával végezzük; adszorbensként „Hypersil” ODSR oszlopot, eluálószerként 25 : 25 : 25 :425 térfogatarányú acetonitril : metanol : ecetsav : 0,1 - mólos vizes foszforsav-oldat elegyet használunk. Az elemzés szerint a minta főkomponensének kromatográfiás jellemzői megegyeznek a 7-(imidazol- 2-il)-amino-3-( 1 H-1,2,3-triazol-4-il)-tiometil-cef-3- em-4-karbonsav megfelelő adataival. A 7. példában közölt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy reagensként 2,2-dibutoxi-etil-ciánamid helyett ekvimoláris mennyiségű 2,2-diizobutoxi-etil-ciánamidot, illetve 2,2-dimetoxi-etil-ciánamidot használunk fel. Azonos eredményekhez jutunk. 8. példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban amino-acetaldehid-dietil-acetál helyett egyéb acetálokból indulunk ki. Az 1. táblázatban felsorolt (RO)2—CH—CH2NHCN általános képletű vegyületeket kapjuk. A reagensek deuterokloroformban felvett NMR-spektrumának adatait az 1. táblázatban ismertetjük. /. táblázat R NMR-spektrum vonalai — C4H„ 0,9 (m. 6H), 1.5 (m. 8H). 3.17 (d. 211). 3.5 (m, 5H), 4.6 (l. 1H) ppm —C4HÍ, 0.96 (d, I2H), 1.86 (m, 211). 3.16 (d. 2H), 3,3-3,8 (ni, 5H). 4.65 (t. 111) ppm —CH, 3,12 (s, 6H), 3.2 (d, 2H). 3.5 (széles s. 1H). 4,65 (l, 1H) 9. példa 5 ml víz és 15 ml acélon elegyébcn 1.64 g (5 mmól) 7-amino-3-acetoximetil-cel'-3-cm-4- karbonsav-terc-butiiésztert és 0,95 g (5 iiiniól) ptoluolszulfonsav-monohidrátot oldunk, és az oldatba forralás közben, 3 óra alatt 2,4 g ( 15 mmól) 2,2-dimetoxi-l-metil-propil-ciánaniid II) ml acctonnal készített oldatát csepegtetjük. A rcakcióclegyet további 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szürletböl lepároljuk az oldószert, a maradékot elil-acetátban felvesszük, és a kapott szuszpenziót szűrjük. A szűrlétből lepároljuk az oldószert, és a kapott 4,0 g maradékot 40 g szilikagéllel töltött oszlopon közepes nyomáson kromatografáljuk. Eluálószcrként kezdetben metilén-kloridol, majd 5 térlbgat"„-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó nictilénkloridot használunk. 0,9 g (30%) barna, porszem 3-acetoximetil-7-(4,5-dimetil-imidazol-2-il)-aniinocef-3-em-4-karbonsav-terc-bulilészter-p-toluolszulfonátot kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC1, + CD,C()OD): I, 5 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 3,4 (d, 211), 4,75 (d, IH), 5,1 (d, IH), 5,15 (d, 1H), 5,7 (d, IH)ppni. 58 mg (0,1 mmól) így kapott észtert I ml trilluorecetsavban oldunk, és az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az. oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot minimális mennyiségű metilén-kloridban oldjuk, és az oldatból éterrel kicsapjuk a terméket. 42 mg (84%) 3-acetoximetil-7-(4,5-dimetil-imidazol-2-il)-aminocef-3-em-4-karbonsav lrilluorecetsavas/p-loluolszulfonsavas vegyes sót kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„ t CI),COOD): 2,0 (s, 3H), 3,6 (d, 2H), 4,7 (d, IH), 5,()5 (d, IH), 5,15 (d, IH), 5,5 (d, IH) ppm. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 1,32 g (10 mmól) 3,3-dimetoxi-butan-2-on (a J. Chem. Soc. 1953, 3135 közleményben ismertetett termék) és 7,7 g (0,1 mól) ummónium-acctál 30 ml metanollal készített elegyéhez keverés közben, 25 °C-on 380 mg (6 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet adunk, majd az elegyet metanolos hidrogénklorid-oldattal pH = 6,0-ra savanyítjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 25 ’C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és az elegyet 2 n vizes sósavoldattal pH = 5-re savanyítjuk. Az. oldatot háromszor 20 ml éterrel mossuk. Ezután a vizes fázist nátrium-karbonáttal pH = 10-nél erősebben meglú-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
