187716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazin-származékok előállítására
1 .187 716 2 A találmány tárgya üj eljárás az (I) általános képletü pirazin-származékok előállítására, a képletben R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidroxi- vagy aminocsoport, és n értéke 0 vagy 1. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a) valamely (III) általános képletü dicianopirazint - a képletben R, jelentése a fenti - savval, poláros oldószerben 35-120 °C hőmérsékleten reagáltatunk, ezután kívánt esetben a kapott R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet amidáljuk, és/vagy a kapott vegyületet kívánt esetben oxidáljuk, vagy b) valamely (IV) általános képletü pirazin-származékot - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - amidálunk, majd kívánt esetben a kapott pirazin-karbonsavamid-származékot oxidáljuk. A (III) általános képletü vegyületeket a (II) képletü diamino-maleonitrilból állítjuk elő. A diamino-maleonitrilnek a-ketoaldehiddel való kondenzációját oldószerben végezzük, erre a célra alkalmazhatunk vizet, 1-6 szénatomos alkoholt vagy ezek elegyét. A kondenzációs reakciót célszerűen valamely sav jelenlétében végezzük. A (III) általános képletü diciano-pirazinokat savval reagáltatva meglepő módon olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelyben R2 jelentése hidroxicsoport. E vegyületeket (IV) általános képlettel jelöljük. Megfelelő savként figyelembejöhet kénsav, metánszulfonsav, foszforsav, trifluormetánszulfonsav vagy sósav. Oldószerként célszerűen alkalmazhatunk vizet. A sav koncentrációja célszerűen 30-50%. Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése hidroxicsoporttól eltérő, úgy állítjuk elő, hogy először a fenti eljárás szerint járunk el, majd a kapott vegyületeket oxidációnak vetjük alá és/vagy az R2 szubsztituens helyén álló hidroxicsoportot aminocsoporttá alakítjuk. Az (I) általános képletü vegyületek hipolipémiás és hipoglikémiás hatást mutatnak. E vegyületek mentesek a piridin-származékoknál jelentkező mellékhatásoktól ; az (I) általános képletü vegyületek farmakológiai hatását az Eur. J. Med. Chem. ismerteti [15, 2. szám, 157-163 (1980)]. Az (I) általános képletü vegyületeket, a korábbi 165 674 számú magyar szabadalmi leírás szerint állították elő. Az ismert eljárás szerint 2,5-dimetil-pirazint káliumpermanganáttal oxidálva 5-metil-pirazin-2- karbonsavat kapnak. Az eljárás kevéssé szelektív, a hozam mindössze 15%. Ezenkívül a melléktermékként képződő mangán-dioxid tárolása és kezelése költséges. Ezzel szemben a találmány szerinti megoldás esetében a hozam lényegesen nagyobb, mintegy 63%, és nem teszi szükségessé a toxikus kálium-permanganát alkalmazását. Ez az eljárás, ellentétben az ismert megoldással, nagyipari méretekben is alkalmazható. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa a) 170 g metilglioxált (10 súlyszázalékos vizes oldatban) keverés közben szobahőmérsékleten 100 g diamino-maleonitrilnek 800 ml vízzel, 900 ml etanollal és 45 ml ecetsavval készült szuszpenziójához csepegtetünk. 20 perc eltelte után tiszta oldatot kapunk. A hőmérsékletet 80 °C hőmérsékletre emeljük, majd a keverést további 30 percig folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük le, a terméket szűréssel elkülönítve a kapott anyagot vízzel semlegesre mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 112 g nyers 2,3-diciano-5- metil-pirazint kapunk. Olvadáspont : 98-110 °C. MMR spektrum (CDCI3) (TMS): 2,8 B (s, CH3), 8,85 ß (s, aromás proton). b) 10 g nyers, 2,3-diciano-5-metil-pirazint (amelyet az a) szerint állítunk elő) 100 ml kénsavban (50 térfogatszázalékos vizes oldat) szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 3 óra hosszat keverés közben 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 100 g apróra tört jeget adva az elegyet lehűtjük, majd 270 ml vizes nátrium-hidroxidot (20 súlyszázalék) hozzáadásával a pH értéket 1-re állítjuk be. A vizes fázist metil-etil-ketonnal extraháljuk. Azextraktumokat egyesítjük, majd telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva szilárd maradékot kapunk, amit vízből átkristályosítunk. 6 g 5-metil-2-pirazin-karbonsavhoz jutunk. Olvadáspont: 163-167°C. MMR spektrum (CDC13) (TMS): 2,8 ó' (s, CH3), 8,9, 9,3 ô (két s, aromás proton), 10,8 ö (s, COOH). 2. példa 9,7 g 5-metil-2-pirazin-karbonsavat az (I. példában leírtak szerint előállítva) 114 ml vízmentes dioxán és 17,7 ml tributilamin elegyében oldunk. Az oldatot 0-5 °C hőmérsékleten 7,5 ml klór-hangyasav-etil-észterrel kezeljük. 10 perc eltelte után 190 ml ammóniával telített dioxánt adunk hozzá, majd az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A dioxánt ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal felvesszük. Az elegyet szűrjük, a kapott anyagot vízzel mossuk; ily módon 9,2 g 2-karbamoil-5-metil-pirazint kapunk. Olvadáspont: 204-206 °C. A kapott anyagból 7 g-ot 30 ml ecetsavval és 20 ml 35 százalékos hidrogénperoxiddal 7 óra hosszat 70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után a kapott anyagot leszűrjük, vízzel mossuk; ily módon 5,5 g 2-karbamoil-5-metil-pirazin-4-oxidot kapunk. Olvadáspont : 206-208 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
