187706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(aril-oxi-alkil)-N'-(amino-alkil-karbamid származékok előállítására
1 .187 706 2 A találmány N-(aril-oxi-alkil)-N’-(arnino~alkil)karbamid- és -tiokarbamid-származékok, valamint azok savaddíciós sóinak és bidrátjainak és az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények antiarrhythmiás hatásúak. Ismeretes, hogy bizonyos szivarrhythmiák kezelésére prokain-amid-hidrokloridot (H2N—-C6H4— —CONH — CH2—CH,—N(C2H5)2 HC1) használnak. A 146 873 számú csehszlovákiai szabadalmi leírásban (C.A., 79., 42 205 g) Protiva és munkatársai patkányok vércukorszintjét csökkentő vegyületeket ismertetnek, ilyen vegyület például a Cl—C6H4—O—(CH2)3~co—nh—(ch2)2— -N(C2H5)2. A 2 801 187 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban Joullie és munkatársai (CH30)3 C6H2 X (CH2)m Y (CH2)n —NR,R2 általános képletű trimetoxi-fenoxi-karbamoil-származékokat írnak le, a képletben X oxigénatomot vagy —NR3-csoportot és Y —CONH-csoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom, benzil- vagy morfolino-etil-csoport, m és n értéke 0, 1 vagy 2. A vegyületek közül néhány karbamid-származék, ha azonban X oxigénatomot jelent, azaz fenoxicsoportot tartalmazó származékról van szó, ez a származék sosem karbamid-származék. A vegyületekről azt írják, hogy azok nyugtató, izomrelaxáns és görcsoldó hatást mutatnak. Koelzer és Wehr az Arzneim. Forsch., 9., 113-120. (1959) irodalmi helyen két olyan helyettesítetlen fenoxi-származékot ir le, amelyek a jelen találmány oltalmi körébe esnek, nevezetesen az N’[2-(dietil-amino)-etil)}-N-metil-N-[2-(fenoxi)-etil]karbamidot és az N-metil-N-(2-(fenoxi)-etil]-N'-(2- (pirrolidinil)-etilj-karbamidot. Ezekről a vegyületekről azt írták, hogy állatokon érzéstelenítő hatást mutattak, az ilyen karbamid-származékok klinikai alkalmazása azonban nem valószínű. A találmány tárgya eljárás az R1 X R2 ! Il I /R3 ArO—alk1 — N—C—N—alk2—N ^ R4 általános képletű bl-(aril-oxi-alkil)-N’-(aminoalkil)-karbamid- és -tiokarbamid-származékoknak, azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak és hidrátjainak, valamint az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására. A képletben Ar 1- vagy 2-naftil-, 2,3-dihidro-lH-inden-4(vagy 5)-il-, fenil- vagy 1-3 csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, ahol a fenilcsoport helyettesítői azonosak vagy eltérőek és 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatomszámú alkoxi-, vagy trifluor-metíl-csoportok vagy halogénatomok lehetnek. R1 és R2 hidrogénatomot, 1-6 szénatomszámú alkil-, 4-8 szénatomszámú cikloalkílvagy fenilcsoportot jelent, X oxigén- vagy kénatomot képvisel, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomszámú alkilcsoport és R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentésű lehet vagy a szomszédos nitrogénatommal morfolino- vagy pirrolidinil-csoportot alkothat, alk1 és alk2 1-5 szénatomszárnú alkiléncsoportot jelent és azonos vagy eltérő jelentésű lehet. Az „1-4, 1-5 vagy 1-6 széna.tomszámú alkilcsoport” egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoport lehet, például metil-, etil-, propiil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, amil-, izoamil- és hexilcsoport. A „4-8 szénatomú cikloalkilcsoport” kifejezés ciklusos alkilcsoportot jelent, például ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, metil-ciklohexil-, cikloheptil- és hasonló csoportot. A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatom, előnyösen fluor-, klór- és brómatomot jelent. Az „1-5 szénatomszámú alkiléncsoport” kifejezés alatt összekötő szénhidrogéncsoportokat, így metilén (—CH2—), etilén- (—CH2—CHa—), propilén- (—CH2—CH2—CH2—) és hasonló csoportokat értünk. A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók” az N-(aril-oxi-alkiI)-N'-(amino-alkil)-karbamidszármazékok bármilyen, melegvérű állatok számára fiziológiásán elfogadható savval képzett sói lehetnek, ilyen sók előállítására erős vagy gyenge savakat használhatunk. Az erős savak képviselői a sósav, kénsav és a foszforsavak. A gyenge savak példáiként megemlítjük a fumársavat, maleinsavat, borostyánkősavat, borkősavat, oxálsavat, citromsavat, ciklohexámsavat és hasonlókat. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kutyákon antiarrhythmiás hatást mutatnak számos olyan arrhythmia modellen, amelyben az arrhythmiát a farmakológiában részletesen leírt alábbi tényezők közül egy vagy több vált ki: (1) ouabain, (2) érlekötés, (3) sérülés és (4) acetil-kolin. A találmány feladata olyan új N-(aril-oxi-alkiI)N -(amino-alkil)-karbamid- és -tiokarbamid-származékok előállítása, amelyek erős kardiológiás hatást mutatnak. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyeknek a képletében X oxigénatomot jelent, az alábbi A), B), C) és D) eljárást használhatjuk. Azokat a vegyületeket, amelyeknek a képletében X kénatomot jelent, az A) vagy D) eljárással állíthatjuk elő, kiindulási anyagként tiofoszgént alkalmazva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
