187685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfonil)-azetidinek előállítására
1 187 685 2 talizátort Celit-en átszűrve eltávolítjuk. A szűrletből vákuumban melegítés nélkül eltávolítjuk az acetonitrilt, és utána 10 ml vízmentes diklór-metánnal hígítjuk. Ezt az oldatot nitrogéngáz alatt hozzáadjuk 0,28214 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxiiminoj-ecetsav, 0,1891 g N-hidroxi-benztriazolmonohidrát és 0,2896 g ( 1 ekv.) 99%-os N,N'-diciklohexil-karbodiimid 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített 0 °C-os oldatához. Az elegyet 0 °C-on egy órát keverjük. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szürletböl az oldószert vákuumban 40 °C-on eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsölve 0,570 g nyersterméket kapunk, amelyet 100 ml HP20AG-vel töltött kromatográfiás oszlopon vízzel eluálva tisztítunk, így 0,103 g terméket kapunk. 7. példa: [3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-tt-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-metil-észter. 0,103 g [3S(Z)]-[3-[{(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinil]foszfonsav-metil-észter-káliumsót (lásd 6. példa) oldunk 10 ml desztillált vízben, és 0,3 n sósavoldattal pH 2,4-re savanyítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a kapott nyers maradékot acetonban oldjuk, és vízből kicsapjuk. A szilárd terméket kiszűrjük, és éjszakán át vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítva 0,041 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 117-123 °C. Az analízis eredménye a C10H14N5PS összegképletre! számított: C % 33,06; H % 3,88; N % 19,28; S % 8 83' mért: C % 16,62; H % 2,16; N % 9,05; S % 4,48; hamu 42,9%. (a lángteszt pozitív káliumra és klórra). 8. példa: [3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-azetidinil]-foszfon-sav-dimetil-észter. 0,500 g (S)-3-{l-(dimetoxi-foszfinil)-2-oxo-3- azetidinil}-karbamidsav-benzil-észtert (lásd 1. példa) 30 ml vízmentes etanolban oldjuk, és hozzáadunk 0,250 g előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszenet 30 ml vízmentes etanolban. Az elegyet 35 percig hidrogénezzük. Utána a katalizátort Celit-en át kiszűrjük. A szürletet vákuumban melegítés nélkül szárazra pároljuk. A maradékot 7.5 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, és hozzáadjuk 0,3065 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-ecetsav és 0,2058 g N-hidroxi-benztriazol 7.5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített 0 °C-os oldatához. Ehhez az elegyhez 0 °C-on nitrogéngáz alatt 0,2955 g 99%-os N,N'-diciklohexilkarbodiimidet adunk. Az elegyet éjszakán át 0-5 °C-on keverjük nitrogéngáz alatt. A diciklohexilkarbamidot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 45 ml etil-acetáttal oldjuk, és szobahőmérsékleten l órát keverjük. A csapadékot kiszűrjük. Szárítás után 0,259 g nyersterméket kapunk. A szűrletet 3 x 15 ml 0,3 n sósavoldattal mossuk, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH 6,0-ra állítjuk, és 3 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat nátriüm-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepárolva további 0,070 g terméket kapunk. Metanol/ etil-acetát elegyből végzett átkristályosítás után 0,108 g analitikailag tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 191-193 °C. Az analízis eredménye a Cn H, 6N5OeSP összegképletre! számított: C % 35,01; H % 4,27; N % 18,56; S % 8,50; P % 8,4; mért: C % 34,94; H % 4,31; N % 18,30; S % 8,24; P % 8,0. 9. példa: (S)-[ 1 -(Metil-metoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter. 5,0 g 3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-azetidinon 100 ml vízmentes (nátriumról frissen desztillált) tetrahidrofuránnal készített — 78 'C-os oldatához 19,4 ml 1,4 mólos ciklohexános szek-butil-lítium oldatot adunk. Néhány perc múlva az elegyhez 2,7 ml metil-metoxi-foszforil-kloridot adunk. A reakcióelegyet - 78 °C-on 20 percig keverjük nitrogéngáz alatt. A kapott oldatot 500 ml etil-acetát és 250 ml telített nátrium-klorid oldat elegyébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget 2 x 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a szárítószert szűréssel eltávolítjuk. A szürletet szárazra párolva 7,75 g terméket kapunk. Ezt 750 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (50 ml-es frakciókat szedünk 600-600 ml 10%, 20% és 30% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva), igy a 24-39. frakciókban 3,55 g kívánt terméket kapunk. 10. példa: (S)-[l-(Hidroxi-metil-foszfinil)-2-oxo-3-azetidi-nil]-karbamidsav-benzil-észter-káliumsó. 3,0 g (S)-[l-(metil-metoxi-foszfinil)-2-oxo-3- azetidinilj-karbamidsav-benzil-észter (lásd 9. példa) és 3,68 g tiokarbamid 48 ml vízmentes acetonitrillel készült elegyét visszafolyató hütő alatt 18 órán át forraljuk. A kapott elegyet szárazra párolva 6,68 g nyersterméket kapunk. Ezt 200 ml káliumciklusú ioncserélő gyantával töltött oszlopon 30% acetont tartalmazó vízzel eluálva tisztítjuk, így 2,62 g kívánt terméket kapunk a 3. és 4. 50 ml-es frakcióból. A termékből 0,200 g-ot átkristályosítunk metanol/acetonitril elegyből, így 0,135 g analitikailag tiszta anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 164-166 °C. Az analízis eredménye a C12H,4N205PK • H20 összegképletre: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
