187685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfonil)-azetidinek előállítására
1 187 685 2 tartalmazó vízzel és 40% acetont tartalmazó vízzel) 0,850 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) [3S(Z)]-2{[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[l-(butoxi-hidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidiníl]-amino}-2-oxo-etiIidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter-káliumsó. 0,115 ml diizopropil-etil-amint adunk 0,300 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1- dimetiI-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav 2 ml dimetilformamiddal készült oldatához 23 °C-on. Az elegyet lehűtjük -20 °C-ra, hozzáadunk 0,110 ml difenoxi-foszforil-kloridot, és a kapott elegy 2 órás keverésével vegyes anhidridet képzünk. 0,216 g (S)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2- -oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-n-butil-észter-káliumsót oldunk 0,3 ml anizolban, és lehűtjük 0 °C-ra. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 °C-on 1 órát keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel és vízmentes dietil-éterrel eldörzsölve az (S)-(3- amino-2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsav-buti!-észter trifluor-ecetsavas sóját kapjuk porszerű anyagként. Ezt 1 órán át szívatjuk vákuumban, majd 2 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 0 °C-ra való lehűtés után 0,5 ml diizopropil-amint adunk hozzá. Ezután hozzáadjuk a vegyes anhidridet tartalmazó reakcióelegyet az azetidinon-származékhoz. A reakcióelegyet éjszakán át 5 °C-on keverjük, az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 gyantával töltött oszlopon vízzel kromatografálva tisztítjuk, majd HP-20 gyantán (40% acetont tartalmazó vízzel eluálva) kromatografáljuk, így 0,180 g cím szerinti vegyületet kapunk. C) [3S(Z)]-2-{[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 - -(butoxi-hidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-dikáliumsó. 0,180 g [3S(Z)]-2-{[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-{[l(butoxi-hidroxi-fiszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-netil)-észter-káliumsót oldunk 1,5 ml anizolban, és lehűtjük 0 °C-ra. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 °C-on 2 órát keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel és vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük. A maradédkot 30 percen át szívatjuk vákuumban, majd feloldjuk vízben, és az oldat pH-ját kálium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 7-re állítjuk. A maradékot utána HP-20 gyantán végzett kromatografálással (vízzel eluálva) tisztítjuk, így 0,082 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 180-185 °C (bomlás). 30. példa: [3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-n-butil-észter-káliumsó. 0,115 ml diizopropil-etil-amint adunk 0,121 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 23 °C-on. Az elegyet lehűtjük -20 °C-ra, és 0,125 ml difenoxi-foszforil-kloridot adunk hozzá, és a kapott elegy 30 perces keverésével vegyes anhidridet képzünk. 0,216 g (S)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2- oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-n-butil-észter-káliumsót (lásd 34.A példa) oldunk 0,3 ml anizolban, és 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 °C-on 1 órát keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel és vízmentes dietil-éterrel eldörzsölve az (S)-(3-amino-2-oxo-1 -azetidinil)-foszfonsavbutil-észter trifluor-ecetsavas sóját kapjuk. Ezt 30 percig szívatjuk vákuumban, majd oldjuk 2 ml dimetil-formamidban, és 0 °C-ra való lehűtés után 0,5 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Az azetidin-származékhoz ezután hozzáadjuk a vegyes anhidridet tartalmazó reakcióelegyet. Éjszakán át 0 °C-on keverjük, majd az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 gyantával töltött oszlopon vízzel kromatografálva tisztítjuk, majd HP-20 gyantán (vízzel és 10% acetont tartalmazó vízzel eluálva) kromatografáljuk, így 0,130 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 178 °C (bomlás). 31. példa: {3S-[3a(Z),4ß]}-2-{[l-(2-Amino-4-tiazolil)--(hidroxi-metoxi-foszfinil)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]-amino)-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil--propionsav. A) (3S-?ra«íz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinilj-foszfonsav-dimetil-észter. 5,0 g (3S-/raníz)-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-4-metil-2-azetidinont oldunk 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban, lehűtjük -78 °C-ra inert atmoszférában, és 16 ml hexános 1,56 n n-butil-lítium oldatot adunk hozzá keverés közben. Néhány perc múlva hozzáadunk 3,0 ml dimetoxi-foszforilkloridot, és az elegyet - 78 °C-on 1,5 órát keverjük. Utána 100 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú foszfátpuffert és 100 ml telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva olajat kapunk, amelyet etil-acetát(dietil-éter)hexán elegyből kristályosítunk (5,2 g; olvadáspont 89-94 °C). A szilárd anyagot 125 g szilikagélen etil-acetáttal gyorsan eluálva kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként, amelyet dietil-éter/pentán elegyből kristályosítunk. így 4,4 g 97,5-98,5 °C olvadáspontú anyagot kapunk. B) (3S-íra/ttz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-metil-észter-tiuróniumsó. 4,25 g (3S-fransz)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-dimetil-észtert és 1,05 g tiokarbamidot 50 ml acetonitrilben nitrogénatmoszférában 24 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtésre a cím szerinti vegyület kikristályosodik, kiszűrjük, és hideg acetonitrillel majd dietil-észterrel mossuk. Vá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
