187684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I 187 684 2 kai, például egyenlő rész körülbelül 15%-os sósavval és ecetsavval, körülbelül 60-100 °C-on olyan (I ) általános képletnek megfelelő vegyületekké alaki tunk, amelyben R3 2-oxo-etil-csoportot jelent. További R3 csoporttá átalakítható Rj csopor például egy észter-formában lévő karboxi-(rövid szénláncú)alkil-csoport, amely egy, a hidroxilcso portot w-helyzetben hordozó, —Cn+ i H2„ + 2 — OH általános képletü hidroxi-(rövidszénláncú)alkil csoporttá redukálható. A redukciót szokásos módon végezzük, például egy hidrogénátvivővel való reagáltatás útján, például egy könnyüfémhidriddel, vagy dikönnyűfémhidriddel, vagy egy bórhidrid-éteráttal vagy előnyösen lítiumalumíniumhidriddel, előnyösen éterben, igy di-(rövidszénláncú)-alkil- vagy rövídszénláncú alkilénéterben, például dietiléterben, tercier butoximetánban vagy tetrahidrofuránban, nátriumbórhidrid vagy nátriumcianobórhidrid segítségével, előnyösen alkoholos oldatban. Ugyancsak alkalmazhatók olyan fémredukálószerek, amelyek atomos hidrogént visznek át. Ezt az elvet használjuk például fémes redukciónál, amelyet finomeloszlású fémek, például cinkpor hatására érünk el, hasonlóan naszcensz hidrogénnel való redukciónál, amelynek során a hidrogént savnak nem nemes fémre, igy ecetsavnak cinkre, sósavnak vasra vagy víznek nátriumamalgámra való hatása útján állítjuk elő. Az említett redukálószerek segítségével olyan (I) általános képletü vegyületeket kapunk, amelyekben R3 hidroxi-(rövidszénláncú)alkilcsoportot jelent. Eszterformák például a rövidszénláncú alkilészterformák, de más szerves észterformák, így adott esetben szubsztituált fenilészterformák is lehetnek. Az észterformák redukciójára elektronegatívan szubsztituált alumínium- vagy alkálifém-alumínium-hidridek, például az N-metilpierazino-alumínium-hidrid vagya nátrium-bisz(2- metoxi-etoxij-alumínium-hidrid és a dibutil-alumínium-hidrid is alkalmas. A kiindulási anyagokat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például oly módon, hogy valamely (XXVII) általános képletü vegyületbőí, amelynek képletében Yj és Y2 jelentése a (II) általános képletnél megadottakkal egyezik, H20-t vagy H2S-t lehasítunk; egy (XVI) általános képletéi vegyületet egy (XXVIII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, amelyekben Y5 és Y6 csoportok egyike reakcióképes észterezett hidroxilcsoport és a másik sóformában lévő —SH, —S02H illetve — S—SH csoportot jelent. A fentiekben említett vagy más, nem ismerteteít eljárásokkal előállítható (I) általános képletü vegyüieteket önmagában ismert módon egy másik (I) általános képletü vegyületté alakíthatunk. így például adott esetben a hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi- és alkanoiloxicsoportokat egymássá átalakíthatjuk. Ily módon egy hidroxilcsoport R3 szubsztituens részeként valamely rövidszénláncú alkilező szerrel, így rövidszénláncú alkanollal, például metanollal, valamely sav, így ásványi sav, például kénsav jelenlétében, vagy egy dehidratáló szer, így diciklohexilkarbodiimid, vagy bázis jelenlétében, így alkálifémhidroxidok vagy -karbonátok, például nátriumhidroxid. vagy káliumkarbonát jelenlétében, di-(rövidszénláncú)alkil-szulfátok segítségével alkilezhető. Ezenkívül egy hidroxilcsoport észterezhető, vagyis alkanoiloxicsoporttá alakítható, például megfelelő alkánkarbonsavval, így ecetsavval, vagy egy reakcióképes származékával, így szimmetrikus anhidriddel vagy ennek egy hidrogénhalogeniddel képzett anhidridjével, szükség esetén kondenzálószer jelenlétében; anhidridekből kiindulva, például bázisos kondenzálószer, így alkálifémhidroxid vagy -karbonát vagy valamely tercier nitrogénbázis, például tri-(rövidszénláncú)alkil-amin vagy piridin jelenlétében, és savból kiindulva, például valamely sav, így egy protonsav, például hidrogénklorid, kénsav, foszforsav vagy szulfonsav, vagy egy Lewis-sav, például bórtrifluorid-éterát jelenlétében. Az (I) általános képletü tiovegyületeket a megfelelő szulfinil- illetve szulfonilvegyületekké oxidálhatjuk. Az oxidálást előnyösen alkalmas oxidáló szerekkel, előnyösen ezekkel szemben közömbös oldószerben, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -30 °C és +100 °C közötti, előnyösen körülbelül 0° és 60 °C közötti hőmérsékleten, zárt edényben és/vagy közömbösgáz-légkörben, így nitrogéngáz-atmoszférában végezzük. Alkalmas oxidálószerek például a peroxivegyületek, így a hidrogénperoxid, szerves hidroperoxidok, például a terc-butilhidroperoxid, szerves persavak, így aromás vagy alifás perkarbonsavak, például a m-klórperoxibenzoesav, peroxiecetsav vagy a permonoftálsav, oxidáló nehézfémvegyületek, így a króm-(VI)-vagy mangán-(IV)-, illetve mangán-(VII)-vegyületek, például krómtrioxid, krómsav, mangándioxid vagy káliumpermanganát, így a nitrogén, halogének vagy kalkogének oxigénsavai, vagy ezek anhidridjei vagy sói,, például a salétromsav, dinitrogéntetroxid, szeléndioxid vagy nátriummetaperjodát, továbbá az ózon. Alkalmas oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, így a halogénalkánok, például a széntetraklorid, kloroform vagy metilénklorid, vagy a karbonsavak, így alkánsavak, például ecetsav, vagy ezek anhidridjei. Ennek az oxidáló eljárásnak egy előnyös megvalósítási módjánál például olyan (I) általános képletü tioétereket, amelyekben n és m értéke 0, és/vagy az Rj piridilcsoportot jelent, valamely szerves persavval, például m-klórperbenzoesavval, halogénalkánban, például kloroformban, a megfelelő szulfinil- vagy szulfonilvegyületekké, amelyekben n és/ vagy m értéke 1 vagy 2, oxidálhatunk. Egy más előnyös megvalósítási módnál olyan (I) általános képletü tioétereket, amelyekben n és/vagy m értéke 0, nátriummetaperjodáttal, előnyösen valamely halogénalkánban, például széntetrakloridban vagy kloroformban, való kezelés útján szelektíven a megfelelő szulfoxidokká, amelyekben n és/ vagy m értéke 1, vagy ezeket hidrogénperoxiddal ecetsavban olyan szulfonokká oxidálhatjuk, amelyekben n és/vagy m értéke 2. Továbbá oxocsoportot tartalmazó R3 csoportokban az oxocsoportot hidroxílcsoporttá redukálhatjuk, illetve reduktív úton hidrogénnel helyettesithetjük, például naszcensz hidrogén hatására, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
