187684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 684 2 R! és R2 adott esetben, többek között, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent, X jelentése tiocsoport, n értéke 0, 1 yagy 2, és R3 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, és amelyek herbicidhatású vegyületek. A 3 888 870 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás szerint az olyan típusú vegyületek, amelyekben n értéke 1, antidepresszív hatásúak. Az említett szabadalmi leírások azonban egyáltalán nem tartalmaznak kifejezetten semmiféle utalást az olyan I általános képletü vegyületekre vonatkozóan, amelyek képletében R, és R2 mindegyike p-metoxi-fenil-csoportot és R3 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. Továbbá a 3 933 840 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban sem javasolják köztitermékként az olyan I általános képletü tiazolokat, amelyek képletében Rj és R2 többek között rövidszénláncú aikoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, n értéke 0, és R3 jelentése to-hidroxi- illetve co-oxo-alkil-csoport lenne. Ez a szabadalmi leírás nem tartalmaz egyáltalában semmilyen konkrét nyilatkozatot az olyan vegyületekre vonatkozóan, ahol az I általános képletben Rl és R2 mindegyike p-metoxi-fenil-csoportot jelent, n értéke 0 és R3 jelentése o-hidroxi- illetve co-oxo-(rövidszénláncú) alkil-csoport. A találmány alapját az a megállapítás képezi, hogy az I általános képletü vegyületek értékes farmakológiái tulajdonsággal rendelkeznek. Elsősorban kifejezetten fájdalomcsillapító hatásúak, gátolják a prosztaglandin szintézisét, és kifejezetten gyulladásgátló hatásúak. Egereknél a fenil-pbenzokinonnal előidézett Writhing-szindromában [J. Pharmacol, exp. Therap. 125, 237 (1959) szerint] orálisan 4-40 mg/kg dózistartományban kifejezetten hatékonyak. Orálisan 1-10 mg/kg adagokban kifejezetten gátolják a kísérletesen előidézett karragenin-ödémát patkánynál. Ugyancsak gátolják a leukotrién B4 szintézisét in vivo. Továbbá orálisan 0,1-1,0 mmól/liter koncentráció-tartományban erőteljesen gátolják a prosztaglandin szintézisét arachidonsavból [Prostaglandin 7, 123 (1974) szerint meghatározva]. E szerint a modell szerint a következő gátló-koncentrációkat határoztuk meg mg/ml: 2-metiltio-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazol: 0,062, 2-prcpiltio-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazol: 0,034, 2-(2-hidroxi-etil-tio)-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)tiazol: 0,23, 2-metiltio-4,5-biszfenil-tiazol: 30, 2-propiltio-4,5-biszfenil-tiazol: 30, 2-(2-hidroxi-etil-tio)-4,5-biszfenil-tiazol: 40. Ebből az adódik, hogy a találmány szerint előállított és három elsőként megnevezett vegyület a három utolsóként említett és ismert vegyülethez képest a prosztaglandin szintézisét kb. 200-900- szoros faktorral nagyobb mértékben gátolja. Ennek megfelelően az I általános képletü vegyületek olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók, amelyek a fájdalmas, gyulladásos megbetegedések, mindenekelőtt a krónikus reumás megbetegedések körébe tartozó, így a krónikus ízületi gyulladások kezelésére alkalmasak. A találmány elsősorban az olyan I általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek képletében Rj jelentése egy p-helyzetű metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy amennyiben R2 jelentése fenilcsoport, R! jelentése piridilcsoport, R2 jelentése adott esetben egy p-helyzetű metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, X jelentése tiocsoport, n értéke 0, 1 vagy 2 és R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, egy telített szénatomon át kapcsolódó rövidszénláncú alkenil-, ©-mono- vagy cd, ©-di-(rövidszénláncú)alkoxi-(2^4 szénatomos)alkil-, co, ©-(rövidszénláncú)alkiléndioxi-(2^4 szénatomosjalkil-csoport, co-(l-7 szénatomos)alkanoil-oxi(2-4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy ©-oxo-(2-4 szénato' mos)alkil-csoport, co-(rövidszénláncú)alkiltio-(2-4 szénatomos)alkil-csoport, ©,©-(rövidszénláncú)alkilénditio-(2-4 szénatomosjalkil-csoport, perhalogén-(rövidszénláncú)alkil-csoport, ©-hidroxi-(2-4 szénatomosjalkil-csoport, vagy egy (5a) általános képletü csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, R4 jelentése a- és ©-helyzettől eltérő helyzetben oxocsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkiléncsoport, vagy amennyiben m értéke 0, közvetlen kötést jelent, és R, és R/ jelentése az R, illetve az R2-nél megadott jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy R, jelentése mindig piridilcsoport, ha R3 jelentése metil- vagy propilcsoporttal eltérő rövidszénláncú alkilcsoport, R2, n és X jelentése a fenti, illetve ha n értéke 0, R3 jelentése (o-hidroxi-(2-4 szénatomos)alkil-csoport vagy co-oxo(2-4 szénatomosjalkil-csoport és R2 és X jelentése a fenti. A találmány elsősorban az olyan I általános képletű vegyületek és sóinak, elsősorban gyógyászatban alkalmazható sóinak előállítására vonatkozik, ahol az R, jelentése piridilcsoport, így 3- vagy 4-piridil-csoport és R2 jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, X jelentése tiocsoport, n értéke 0, 1 vagy 2 és ahol R3 jelentése legfeljebb 4 szénatomszámú rövidszénláncú alkilcsoport, így etilcsoport, oxovagy hidroxi-(2-4 szénatomos)alkil-csoport, így 2- hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil, 2-oxo-etil-, vagy 3- oxo-propil-csoport, legfeljebb 4 szénatomszámú rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)alkilcsoport, így 2-acetoxi-etil-csoport, mono- vagy di(rövidszénláncújalkoxi-(rövidszénláncú)alkilcsoport, így 2,2-dimetoxi-etil-csoport, vagy 3,3-dimetoxi-propil-csoport, vagy legfeljebb 4 szénatomszámú rövidszénláncú alkiléndioxi-(rövidszénláncújalkil-csoport, így 2,2-etiléndioxi-etil-csoport vagy sóalakban jelenlévő 2-4 szénatomos ©-hidroxi-co-szulfo-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, így 2- hidroxi-2-szulfo-etil-csoport. A találmány tárgya leginkább az olyan I általános képletü vegyületek és sóinak, elsősorban gyógyászatban alkalmazható sóinak az előállítási eljárására vonatkozik, amelyek képletében R, jelentése piridilcsoport, R2 jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, X jelentése tiocsoport, n értéke 0, I vagy 2 és R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, perhalogén-(rövidszénláncú)alkil-csoport, amely legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatomot tartalmaz, co-hidroxi-(2-4 szénatomos)alkil-csoport, ©(2-4 szénatomos)alkanoiloxi-(2-4 szénatomosjal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
