187675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 675 2 mérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-kloridoldattal háromszor mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos terméket 5 ml terc-butil-aminban oldjuk és 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítjuk. így 90 mg 7-benzil-oxi-4-(l-hidroxi-2-terc-butil-amino-etil)-indolt kapunk, amely 80°C-nál magasabb hőmérsékleten bomlik. g) A 14. példa e) pontjában leírt reakciókörülmények között 80 mg 7-benzil-oxi-4-(l-hidroxi-2-terc-butil-amino-étil)-indolt hidrogénezünk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 40 mg 4-(l-hidroxi-2-terc-butil-amino-etil)-7-hidroxi-indolt kapunk, amely 100 *C hőmérsékletnél kezd bomlani. 40. példa a) 5 ml abszolút dimetil-formamidban és 15 ml abszolút tetrahidrofuránban 1 g 7-benzil-oxi-4-(N-benzil-N-terc-butil-amino-acetil)-indol-2-karbonsav-hidrokloridot, 650 mg N-(2-hidroxi-etil)-morfolint, 366 mg 4-dimetil-amino-piridint és 450 mg N,N'-diciklohexil-karbodiimidet elegyítünk, majd ezt 1 órán át 0 *C-on és további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük és négy alkalommal vízzel mossuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot aluminium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk [aktivitás = II, eluálószer: etil-acetát-ciklohexán (2 : 1) elegy]. Ily módon 440 mg 7-benzil-oxi-4-(N-benzil-N-terc-butil-amino-acetil)-indol-2-karbonsav-2-(morfolino)-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 149-150 °C (etil-acetát-<iiizopropil-éter elegyből). b) 408 mg 7-benzil-oxi-4-(N-benzil-N-terc-butil-amino-acetil)-indol-2-karbonsav-2-(morfolino)--etilésztert a 14. példa e) pontjában leírt reakciókörülmények között hidrogénezünk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 250 mg 7-hidroxi-4- -( 1 -hidróxi-2-terc-butil-amino-etil)-indol-2- karbonsav-2-(morfolino)-etilészter-monoacetátot kapunk, melynek bomláspontja 177-177,5 °C (metanol-dietil-éter elegyből). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű indolszármazékok, fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik előállítására - ebben a képletben R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos, alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)alkanoiloxi-(l-4 szénatomos)aI- kil-csoport, karboxilcsoport, fenoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-álkoxi-, morfolino-alkoxi-karbonil-csoport, alkoxi-karbonil-alkoxi-karbonil-csoport, acetoxi-metiloxi-karbonil-csoport, alköxi-karbonil-alkil-amino-karbonil-csoport vagy alkoxi-alkoxi-karbonil-csoport, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rs jelentése hidrogénatom, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, karboxi-alkil-csoport, (1-6 szénatomos)alkoxi-, di(l—4 szénatomos)alkil-amino-(l-4 szénatomos)alkoxi-, (1-4 szénatomos) a!koxi-(l-4 szénatomos)alkoxi-, acetoxi-metiloxi-, morfolino-( 1 -4 szénatomos)alkoxi-karbonil-( 1 -6 szénatomos)-alkil-csoport vagy (1-4 szénatomos) alkoxi- vagy benziloxi-fenil-(l-6 szénatomos)alkilcsoport vagy az (la) általános képletnek megfelelő két indolil-alkil-amino-csoportot - ahol R1( R2, R3 és R4 jelentése a fenti - összekapcsoló 4-8 szénatomos polimetiléncsoport, - azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű indolszármazékot, ahol R„ R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott, míg R6 hidrogénatom vagy benzilcsoport, a benzilcsoportoknak adott esetben végzett egyidejű lehasítása mellett redukálunk, vagy b) egy olyan (I) általános képletű indolszármazékot; melyben R, benzilcsoportot képvisel, ezt a csoportot hidrogénezéssel lehasítjuk, majd kívánt esetben a jelenlevő észtercsoportokat elszappanosítjuk, vagy a szabad savakat észterezzük és a kapott vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóikká alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1982. 04. 09.) 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I') általános képletű vegyületek és fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy di( 1—4 szénatomos)-alkil-amino-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű indolszármazékot, ahol Rj, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, redukálunk és kívánt esetben a jelenlevő észtercsoportot elszappanosítjuk, vagy a szabad savakat észterezzük, a kapott vegyületeket savaddíciós sóikká alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1981. 05. 13.) 3. Eljárás ß-receptor-ingerlö, antiallergiás, gyulladásellenes és fájdalomcsillapító hatással rendelkező és főleg tüdőasztma kezelésére és idő előtt fellépő méhöSszehúzódások gátlására (tokolízis) használható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű indolszármazékot vagy ilyen vegyület fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sóját - amelynek képletében Rj, R2, Rj, R4 és R5 az 1. igénypont szerinti - a gyógyszerkészítésnél szokásosan használt segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 04. 09.) 4. Eljárás- ß-receptor-ingerlö, antiallergiás, gyul5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
