187675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 675 2-etil-amino-acetil]-7-hidroxi-indol-2-karbonsavetilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 248 °C (metanol-etil-acetát elegyböl). b) 209 mg 4-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-l-metil-etil-amino-acetiI]-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridot 20 ml metanolban, 42 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 2,5 órán át szobahőmérsékleten és normális nyomáson hidrogénezünk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot aceton-dietil-éter elegyböl átkristályosítjuk. Ily módon 115 mg 4-{l-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-etil-amino]-etil}-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 110°C. 29. példa a) A 28. példa a) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 2,57 g 4-klór-acetil-7-hídroxi-indol-2-karbonsav-etilésztert 2,35 g 3-benzil-amino-3-metil-vajsav-etilészterreI reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 0,75 g 4-[N-benzil-N-(2-etoxi-karbonil-l,l-dimetil-etil)-amino-acetil]-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, aminek bomláspontja 210-212 °C. b) A 14. példa e) pontjában leírt reakciókörülmények között 480 g 4-[N-benzil-N-(2-etoxi-karbonil-1,1 -dimetil-etil)-amino-acetil]-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilésztert hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 320 mg 4-[l-hidroxi-2-(2-etoxi-karbonil-l,l-dimetil-etil-amino)-etil]-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 175-178°C. 30. példa a) 1,8 g 4-klór-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilésztert és 1,8 g N,N'-dibenzil-hexametilén-diamint 25 ml abszolút dimetil-szulfoxidban 2 órán keresztül szobahémérsékleten keverünk, majd az elegyhez etil-acetátot adunk. A kivált kristályokat leszívatjuk és az anyalúgot bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, amihez eluálószerként metanol-kloroform-aceton (4:6:2) elegyet használunk, majd a kapott anyagot acetonból, majd 1 n éteres sósav-dietil-éter elegyböl átkristályosítjuk. Ily módon 775 mg N,N'-hexametilén-bisz-[4-(N-benzil-amino-acetil)-7- -hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter]-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 219-221 °C. b) 80 ml metanolban levő 687 mg N,N'-hexametilén-bisz-[4-(N-benzil-amino-acetil)-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter]-dihidrokloridhoz 500 mg 10%-os palládium/szén katalizátort adunk, majd az elegyet 36 órán át szobahőmérsékleten és normális nyomás alatt hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot metanol-etil-acetát elegyböl átkristályosítjuk. így 300 mg N,N'-hexametilén-bisz-[4-[2-amino-1 -hidroxi-etil)-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter]-dihidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 142 °C. a) 300 ml dioxánba jeges hűtés közben 15 percig hidrogén-kloridot vezetünk. Ezután hozzáadunk 33 g N-terc-butil-amino-acetonitril-hidrokloridot, majd további 30 percen át jeges hűtés közben hidrogén-klorid gázt vezetünk a reakcióelegybe, amit ezt követően - 30 °C-ra lehűtünk és 106 g alumínium-kloridot adunk hozzá. Az elegybe további 30 percen át jeges hűtés közben hidrogén-kloridot vezetünk be, végül 300 ml dioxánban oldott 41 g 7-hidroxi -indol-2-karbonsav-etilésztert adunk hozzá. A reakeióelegyet ezt követően jeges hűtés és hidrogén-klorid bevezetése közben még 2 órán át keverjük, majd a keverést további 3 órán át jeges hűtés közben folytatjuk. Ezután a csapadékot leszívatjuk, díoxánnal mossuk és 3 órán át 700 ml vízzel és 50 ml tömény sósavval keverjük, A terméket ezt követően leszívatjuk, szárítjuk és metanol-dietil-éter elegyböl átkristályosítjuk. Ily módon 58,9 g 4-(N-te rc-butilamino-acetiI)-7-hidroxi-indol-2- -karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 271 °C. b) 53,6 g 4-(N-terc-butil-amino-acetil)-7-hidroxi-indcl-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridhoz 59,3 g kálium-karbonátot, 63,6 ml benzil-bromidot és 1000 ml acetont adunk, majd az elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyt t vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz :til-acetátot és telített nátrium-hidrogén-kaboná'-oldatot adunk. A szerves fázist három ízben nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer vízzel mossuk, majd kalcium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát-hexán elegyböl kétszer átkristályosítjuk és így 47 g 7-benzi'-oxi-4-(N-benziI-N-terc-butil-amino-acetil)-indol-2-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 155-157 °C. c) 10 g 7-benzil-oxi-4-(N-benzil-N-terc-butil-amino-acetil)-2-indolkarbonsav-etilészterhez 300 ml tetrahidrofuránt, 300 ml metanolt és 100 ml 2 n nátrium-hidroxi-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 120 ml 2 n sósavat adunk hozzá és kezdődé kristályosodásig bepároljuk. A kristálykását leszivatjuk és az anyalúgot újból bepároljuk. A kapo't második kristálygenerációt az első kristálygenerációval egyesítjük, szárítjuk és metanoletil-acetát elegyböl átkristályosítjuk. így 8,8 g 7-benzl-oxi-4-(N-benzil-N-terc-butil-amino-acetil)-índo 1-2-karbonsav-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 158 °C. d) 1 ,C0 g 7-benzil-oxi-4-(N-benzil-N-terc-butil-amino-acetil)-2-indolkarbonsav-hidrokloridhoz hozzáadunk 1,4 ml trietil-amint és 1,12 ml trimetil-ecetsav-klórmetilésztert 15 ml abszolút dimetil-formanidban, majd az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, három ízben vízzel extraháljuk, ezt követően a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot II aktivitású alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, amihez eluálószerként ciklohexán-etil-acetát (4:1) elegyet használunk, majd a terméket 31. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
