187673. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piperazino-pirimidin-származékok előállítására
1 187 673 2 21. példa 2-N-metii-piperazino-4~izopropil~aminoS-metil-6--klór-pirimidin 21 g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-5-metil -pirimidint, 300 ml metil-etil-ketont és 20,4 ml izopropil-amint visszafolyatás közben 48 órán át melegítünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük, majd kloroform-metanol 95 :5 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 9,1 g 2-N-metil-piperazino-4-izopropilamino-5-metil-6-klór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott dihidroklorid só 258 °C-on olvad. 22. példa 2-N-metil-piperazino-4-ciklopentil-amino~5-metil-6-klór-pirimidin 13 g 2-N-metil-piperazino-5-metil-4,6-diklór-pirimidint, 250 ml toluolt, 11,2 ml ciklopentil•amint és 7,7 g kálium-karbonátot visszafolyatás közben 48 órán át melegítünk. A reakcióelegyet vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük és toluol-metanol 85 : 15 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 14,2 g 2-N-metil-piperazino-4-ciklopentil-amino-5-metil-6-klór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só 260 °C- on olvad. 23. példa 2-N-metil-piperazino-S-etil-4,6-dihidroxi-pirimidin A 6. példában bemutatott módon járunk el azzal a különbséggel, hogy (l-metil-4-piperazino)-karboximidin 96 g szulfátjából és 99 g dietil-2-etil-maIonátból indulunk ki. Ily módon 2-N-metil-piperazino-5-etil-4,6-dihidroxi-pirímidint kapunk. 24. példa 2-N-metil-piperazino-5-etil-4,6-diklór-pirimidin A 7. példában leirt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 2-N-metil-piperazino-5-etil-4,6-dihidroxi-pirimidint alkalmazunk. Ily módon 67,6 g 2-N-metil-piperazino-5-etil-4,6-diklór-pirimidint kapunk. A cím szerinti vegyület NMR spektrumának jellemző csúcsai : N-metil 2,4 ppm 5-etil (1,2) 2,75 ppm Hj (5-ös helyzetben, piperazino-csop.)2,5 ppm H2 (6-os helyzetben, piperazino-csop.)3,8 ppm 25. példa 2-N~metil~piperazino-4-izopropil-aminó-5~etil-6--klór-pirimidin A 21. példában bemutatott módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 22 g 2-N-metiI-piperazino-5-etil-4,6-dikIór-pirimidint, 300 ml metil-etil-ketont és 20,4 ml izopropil-amint alkalmazunk. Ily módon 6,7 g 2-N-metiJ- piperazino-4-izopropiI-amino-5-etil-6-klór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só 198 °C-on olvad. 26. példa 2-Piperazino-4-izopropil-amino-5-metil-6-klór--pirintidin 1.32 g l-metil-4-formil-piperazin [előállitását lásd: J. Pharm. Soc. Japan, 74, 1049-1051 (1954)] 250 ml toluolban készített, 80 'C-ra melegített oldatához 49,4 g 2,4,6-triklór-5-metil-pirimidin [előállitását lásd:’ Pharm. Bull. 1, 387-390 (1953)] 250 ml toluolban készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át 80-85 °C-on melegítjük, majd a melegítést 2 órán át visszafolyatás közben végezzük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük. Toluol-metanol 9 : 1 arányú elegyével történő eluálás után 26,3 g 2-N-formil-piperazino-4,6-diklór-5-metil-pirimidint kapunk. 2. Az 1. lépésben kapott 26,3 g termékhez 250 ml toluolt és 30 ml izopropil-amint adunk. Az elegyet visszafolyatás közben 48 órán át melegítjük, a szerves fázist vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük és toluol-metanol 95 : 5 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 14 g 2-N-formil-piperazino-4- -izopropilamino-5-metil-klór-pirimidint kapunk, melynek olvadáspontja 164 °C. 3. 14 g 2-N-formiI-piperazino-4-izopropil-amino-5-metil-klór-pirimidint, 400 ml vizet és 40 ml koncentrált sósavat visszafolyatás közben 2 órán át melegítünk. Az oldatot ezután 2 g állati szénnel kezeljük, nátriumhidroxid hozzáadásával lúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etanolban újra oldjuk majd sósav etanolban készített oldatát adjuk hozzá. A keletkezett csapadékot vízből kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 6,4 g 2-piperazino-4-izopropil-amino-5- -metil-6-klór-pirimidin-hidrokloridot kapunk, mely 199 °C-on olvad. 27. példa 2-Piperazino-4-izopropilamino-5-metiltio-6-klór-pirimidin 1. A 26. példa 1. lépése szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 42,3 g 1- -metil-4-formil-piperazint és 69 g 2,4,6-triklór-5- -metiltio-pirimidint alkalmazunk. 94,3 g 2-N-formil-piperazino-4,6-diklór-5-metiltio-pirimidint kapunk. 2. Az 1. lépésben kapott 94,3 g termékhez 700 ml toluolt, 52 ml trietil-amint és 30 ml izopropil-amint adunk és az elegyet 100 °C-on 4 órán át hevítjük. Forró szűrés után a szűrletet vízzel mossuk és csökkentett nyomáson végzett desztillációval koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon rögzítjük és toluol-diètil-amin 95 : 5 arányú elegyével eluál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
