187673. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piperazino-pirimidin-származékok előállítására
1 187 673 2 nőiből átkristályosítjuk. Ily módon 4,8 g 2-N-metil-piperazino-4-metil-amino-6-klór-pirimidin 4,8 g dihidrokloridját kapjuk, melynek olvadáspontja 260 °C. 4. példa A 3. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy metil-amin helyett izopropil-amint használunk. A 2-N-metil-piperazino-4-izopropil-amino-6-klór-pirimidin hidrokloridját kapjuk, melynek olvadáspontja 225 °C (bomlik). 5. példa 2-N-metil-piperazino-4-ciklopentil-amino-6-klór~-pirimidin A 3. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy metil-amin helyett ciklopentil-amint használunk . 2-N-metil-piperazino-4-ciklopentil-amino-6- -klór-pirimidin hidrokloridját kapjuk, melynek olvadáspontja 264 °C. 6. példa 2-N-metil-piperazino-5-klór-4,6-dihidroxi-pirimidin (l-metil-4-piperazino)-karboxamidin 57,3 g szulfátját és 13,8 g nátrium és 320 ml metanol felhasználásával készített nátrium-metilát oldatot visszafolyatás közben 30 percen át melegítünk. Az oldathoz ezután 61,2 g dietil-klór-malonátot adunk és visszafolyatás közben 5 órán át melegítjük, a kapott oldatot ecetsavval semlegesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 ml forró metanollal felvesszük, az oldhatatlan anyagot azonnal leszívatjuk, 100 ml metanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 77 g szilárd 2-N-metil-piperazino-5-klór-4,6-dihidroxipirimidint kapunk. 7. példa 2-N-metil-piperazino-4,5,6-triklór-pirimidin A 6. példá szerint kapott 2-N-metil-piperazino -5-klór-4,6-dihidroxi-pirimidint először szobahő mérsékleten, majd reflux-hőmérsékleten 5 órán át 300 ml foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk. A reak • cióelegyet ezután jégre öntjük és ammónia hozzáa dásával semlegesítjük, majd kloroformmal extra háljuk. A kloroformos fázist csökkentett nyomá son bepároljuk. Ily módon 27,6 g tiszta 2-N-metil - -piperazino-4,5,6-triklór-pirimidint kapunk, mely ciklohexánból való átkristályosítás után 115 °C-on olvad. 8. példa 2-N-metil-piperazino-4-amino-5,6-diklór-pirimidin A 7. példa szerint kapott tiszta 2-N-metil-piperazino-4,5,6-triklór-pirimidin 22 g-ját és 42 g ammónia 250 ml metanollal készített oldatát 3 órán át autoklávban hevítjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük és kloroform-dietilamin 95 : 5 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 11,3 g 2-N-metil-piperazino-4-amino-5,6-diklór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só 260 °C-on olvad. 9. példa 2~N-metil-piperazwo-4-metil-amino-5,6-dikIór~-pirimidin 14 g 2-N-metil-piperazino-4,5,6-triklór-pirimidint, 250 ml toluolt, 10 ml metilamin alkoholban készített 33 súly%-os oldatát, és 3,5 g nátrium-karbonátot visszafolyatás közben 8 órán át melegítünk. Ezután a reakcióelegyet vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük és toluol-dietilamin 9 : 1 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 11,9 g 2-N-metil-piperazino-4-metilamino-5,6- -diklór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só 260 °C-on olvad. 10. példa 2-N-metil-piperazino-4-izopropil-amino-5,6-diklór-pirimidin A 9. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 10 g 2-N-metil-piperazino-4,5,6-triklór-pirimidint használunk kiindulási anyagként és metil-amin oldat helyett 7,2 ml izopropil-amint alkalmazunk. Ily módon 8,8 g 2-N-metil-piperazino-4-izopropil-amino-5,6-diklór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só 252 °C-on olvad. 11. példa 2~N~metil-piperazino-4-ciklopentil-amino-5,6- -diklór-pirimidin A 9. példában bemutatott módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 22,5 g 2-N-metil-piperazino-4,5,6-triklór-pirimidint használunk és metilamin oldat helyett 25 ml ciklopentil-amint alkalmazunk. Ily módon 13,8 g 2-N-metil-piperazino-4-ciklo-pentil-amino-5,6-diklór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só 258 °C-on olvad. 12. példa 42 ml trie'til-amint, 25 ml izopropil-amint, 250 ml metil-etil-ketont és 32 g 2,4,6-triklór-5- -metoxi-pirimidint [előállítását lásd : Budesinsky et Coll., Ceskoslov. Farm. 10, 241-247 (1961)] 6 órán át 20°C-on keverünk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük, majd toluol-dietilamin 95 : 5 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 20,2 g 4-izopropilamino-2,6-diklór-5-metoxi-pirimidint különítünk el. (O. p. : 48 °C) 12 g 4-izopropi]-amino-2,6-dik)ór-5-metoxi-piri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
