187671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[(l-naftil)-tioxo-metil]-glicin-származékok előállítására
1 187 671 2 J2 = 3 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 8,11 (2d, J, = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H). Az A, majd az 1. példa szerint eljárva és az 1.5- dibróm-naftalint ekvivalens mennyiségű 1,5- -diklór-naftalinnal helyettesítve N-[(5-klór-l-naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicint kapunk, olvadáspontja 153-154 °C; NMR (CDC13): 5 3,03 (s, 3H), 4,67 és 5,33 (d, J = 17Hz, 2H). Az A, majd az 1. példa szerint eljárva, és az 1.5- dibróm-naftalint ekvivalens mennyiségű 5- -bróm-l-metil-naftalinnal helyettesítve N-[(5- -metil-1 -naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicint kapunk, olvadáspontja 190-191 °C; NMR (CDC13): 5 2,66 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,85 és 5,0 (m, 2H), 7,5 (m, 6H) 8,75 (széles 1H). A B, majd a 2. példa (A eljárás) szerint, vagy a 2. példa (B eljárás) szerint eljárva és az l-(klór-metil)-naftalint ekvivalens mennyiségű l-(bróm-etil)-5-bróm-6-metoxi-naftalinnal helyettesítve N-[(5-bróm-6-metoxi-1 -naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicint kapunk, olvadáspontja 166-168 °C; NMR (CDC13). 5 3,02 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,61 és 5,39 (d,J = 17 Hz, 2H). A B és a 2. példa (A eljárás) szerint eljárva, vagy a 2. példa (B eljárás) útmutatását követve, és az l-(klór-metil)-naftalint ekvivalens mennyiségű 1- -(klór-metil)-5-(trifluor-metil)-6-metoxi-naftalinnal helyettesítve N-{[(5-trifluor-metil)-6-metoxi-l-naftil]-tioxo-metil}-N-metil-g!icint kapunk, olvadáspontja 164-165 °C; NMR (CDCl3): 5 3,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 és 5,4 (d,J = 17 Hz, 2H), 7,6 (m, 5H), 9,8 (széles, 1H). Farmakológiai példa Az (I) általános képletű vegyületek aldóz-reduktázt gátló hatását a Hayman, S. és Kinoshita, J. H. által leírt [J. Biol. Chem. 240, 877 (1965)] in vitro módszer szerint vizsgáltuk, azzal a változtatással, hogy az enzim marha szemlencséből történő előállításánál elhagytuk az utolsó kromatográfiás lépést. Az (I) általános képletű vegyületek aldóz-reduktázt gátló hatását az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat Enzimgátlás(%) Vizsgált vegyület koncentráció (M) 1(T5 10"6 10 7 N-[(5-bróm-l-naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicin 93 87 47 N-[( 5-metoxi-1 -naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicin 83 64 17 N-[(5-klór-1 -naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicin 88 75 29 N-[(5-metil-l-naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicin 89 74 26 N-[( 5-bróm-6-metoxi-1 -naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicin 99 91 72 N-j[(5-trif!uor-metil)-6-metoxi-I-naftil]-tioxo-metil}-N-mctil-glicin 98 94 65 ’ Az (I) általános képletű N-[(l-naftil)-tioxo-metil]-glicin-származékok humán- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók, önmagukban vagy gyógyszerformában, például kapszula vagy tabletta formában, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverve. Àz (I) általános képletű vegyületek előnyösen orálisan adhatók, szilárd formában, például keményítővel, tejcukorral, bizonyos fajta agyagokkal összekeverve, de adhatók oldat formában is, vagy parenterálisan injektálhatok. Parenterális alkalmazásnál 7,2-7,6 pH-jú steril oldatot kell készíteni a vegyületekből, a pH-t valamely gyógyászatilag elfogadható pufferrel biztosítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek dozírozása az alkalmazási formától és az adott vegyülettől függ. Ezenkívül a kezelt egyedtől is függ a dózis nagysága. Általában a kezelést kis dózisokkal kezdjük, amelyek lényegesen kisebbbek, mint az adott vegyület optimális dózisa. Ezután a dózist fokozatosan növeljük, míg a várt hatást elérjük. Általában az (I) általános képletű vegyületeket olyan koncentrációban előnyös adni, amivel a kívánt gyógyhatás elérhető anélkül, hogy káros vagy az egészségre ártalmas mellékhatásokat váltana ki a vegyület. Helyi alkalmazásnál szemcseppként 0,05-0,2 %-os oldat formájában alkalmazzuk a vegyületeket. A kezelés gyakorisága a kezelt egyedtől függően változik, 2-3 naponként 1 csepptől napi 1 cseppig. Orális vagy parenterális alkalmazásnál az előnyös dózis 0,1-200 mg/kg lehet naponta, figyelembevéve az előbb említett dózisbeállítást. Általában 0,5-30 mg/kg napi dózissal kielégítő gyógyhatást tudunk elérni. Az egységdózis formák, például kapszulák, tabletták, pirulák és hasonlók 5,0-250 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak, megfelelő mennyiségű gyógyászati hordozókkal elkeverve. Kapszula formában történő orális alkalmazás esetén a kapszula 5,0-250 mg hatóanyagot tartalmazhat, farmakológiai hígítóval, vagy anélkül. A pezsgő- vagy közönséges tabletták 5,0-250 mg hatóanyagot tartalmaznak a szokásos hordozókkal elkeverve. A bevonattal ellátott, vagy anélküli, pezsgő- vagy közönséges tabletták ismert eljárások szerint készíthetők. A semleges hígító- vagy hordozóanyagokat például magnézium-karbonátot vagy laktózt alkalmazhatjuk együtt is a szokásos szétesést elősegítő anyagokkal, például magnéziumsztearáttal. Az orális alkalmazásra készített szirupok és elixírek az (I) általános képletű vegyületek vízoldékony sóiból készíthetők, például nátrium-N-{[5-(trifluor-metil)-6-metoxi-1 -naftil]-tioxo-metil}-N-metil-glicinátból, oldószerként vagy konzerválószerként előnyösen glicerint vagy etanolt tartalmazhatnak. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R1 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2 hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoportot vagy trifluor-metil-csoportot jelent és R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport - azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti és Y® magnézium-komplex-, lítium-, nátrium- vagy káliumiont jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő és Y® jelentése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
