187667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-penicillánsav-észterek előállítására
1 _ 187 667 2 din-sók; és a tetraalkil-ammónium-sók, mint például a tetrametil-ammónium-, tetraetil-ammónium-, dimetil-diizopropil-ammónium-, tetrabutilammónium- és dietil-di(n-hexil)-ammónium-sók. Különösen előnyös sók a nátrium-, kálium- és tetrabutil-ammónium-sók. A (III) általános képletű sókat X2CH2X általános képletű, ahol X jelentése a fenti és X2 jelentése azonos X fenti jelentésével, vagy valamely jobb kilépő csoport, mint X, például, ha X jelentése klóratom, akkor X2 jelentése lehet klór-, brómvagy jódatom, klór-szulfoniloxicsoport, metán-szulfoniloxicsoport vagy toluol-szulfoniloxicsoport vegyületekkel reagáltatjuk. X2 különösen előnyösen jódatom vagy klór-szulfoniloxicsoport lehet. Egy előnyös kivitelezési változat szerint a (III) általános képletű sókat valamely poláros, szerves oldószerben, körülbelül - 10 “C és + 80 *C közötti, és előnyösen körülbelül 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk az X2CH2X általános képletű vegyületeknek körülbelül molárisán azonos mennyiségével. A reakció általában néhány óra és néhány nap közötti időtartam alatt játszódik le. A kívánt (IV) általános képletű észtereket önmagában ismert módszerekkel különítjük el. így például oly módon, hogy az oldószert ledesztilláljuk és a nyersterméket kívánt esetben, például oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Alkalmas poláros oldószerek például a dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, etil-acetát, diklór-metán, aceton és hexametil-foszforsav-triamid; egy másik módszer szerint az X2CH2X általános képletű reagens, például jód-klór-metán fölöslegét is alkalmazhatjuk oldószerként. E módszer következő lépéseként azon (IV) általános képletű vegyűleteket, ahol n jelentése 0 vagy 1, a megfelelő (V) általános képletű 1,1-dioxidokká oxidáljuk. Habár használhatunk bármely olyan oxidálószert, amelyeket a szulfidoknak szulfonokká való oxidációjához használnak, előnyös oxidálószerek a nátrium-permanganát, kálium-permanganát, kalcium-permanganát, hidrogén-peroxid bizonyos (átmeneti fém)-katalizátorok jelenlétében, perecetsav vagy m-klór-perbenzoesav. Az oxidációt valamely semleges oldószerben, előnyösen körülbelül -30"C és +60*C közötti hőmérsékleten végezzük. Különösen előnyös oxidálószerek a hidrogén-peroxid bizonyos (átmeneti fém)-katalizátorok jelenlétében, kálium-permanganát és m-klór-perbenzoesav. Különösen előnyösek a kálium-permanganát és az m-klór-perbenzoesav. Ha valamely (IV) általános képletű vegyületet a megfelelő (V) általános képletű vegyületté valamely fém-permanganáttal oxidálunk, akkor a reakciót általában úgy végezzük, hogy a kiindulási (IV) általános képletű vegyületet valamely megfelelő, semleges oldószerben a permanganát körülbelül 2-10 egyenértéknyi, és előnyösen körülbelül 2-4 egyenértéknyi mennyiségével kezeljük. Ha a kiindulási (IV) általános képletű vegyület valamely 1-oxid, ahol n jelentése 1, akkor e lépésben az előző bekezdésben említett oxidálószer mennyiségének csak a felét használjuk. E reakcióhoz azon semleges oldószerek alkalmasak, amelyek nem gyakorolnak káros befolyást sem a kiindulási anyagra, sem a termékre, általában oldószerként vizet használunk. Kívánt esetben használhatunk valamely olyan koszolvenst is, amely vízzel elegyíthető, de nem lép reakcióba a permanganáttal, ilyen például a tetrahidrofurán és az aceton. A reakciót körülbelül - 30 “C és körülbelül + 60 *C között, és előnyösen körülbelül 10 'C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció szobahőmérsékleten általában gyorsan lejátszódik, például 2 óra alatt. Habár a reakciót elvégezhetjük semleges, bázikus vagy savas körülmények között is, előnyösen körülbelül 4 és körülbelül 9 közötti pH-érték mellett dolgozunk. Lényeges szempont azonban, hogy olyan körülményeket válasszunk, amelyek között a (IV) általános képletű és (V) általános képletű vegyületek p-laktámváza nem bomlik el. A terméket a szokásos módszerekkel különítjük el. Az esetleg jelenlévő fölös permanganátot általában nátrium-hidrogén-szulfittal bontjuk el, majd ha a termék az elegyben nem oldódik, akkor kiszűrjük. A terméket úgy választjuk el a mangán-dioxidtól, hogy valamely szerves oldószerrel kivonatoljuk a kiszűrt anyagot, és az oldószert ledesztilláljuk. Egy másik módszer szerint, ha a termék a reakció végén oldatban van, akkor a szokásos oldószeres kirázással különítjük el. Ha valamely (IV) általános képletű, ahol n jelentése 0, vegyületet valamely peroxi-karbonsavval, például m-klór-perbenzoesavval oxidálunk a megfelelő (V) általános képletű vegyületté, akkor a reakciót általában úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű vegyületet valamely semleges oldószerben, az oxidálószernek körülbelül 2-6 egyenértéknyi, és előnyösen körülbelül 2,2 egyenértéknyi mennyiségével kezeljük. Ha viszont (IV) általános képletű szulfoxidokból indulunk ki, akkor elegendő, ha az oxidálószer fenti mennyiségének felét használjuk. Előnyös semleges oldószerek a klórozott szénhidrogének, mint például a diklór-metán, kloroform és az 1,2-diklór-etán; az éterek, mint például a dietil-éter, tetrahidrofurán és 1,2-dimetoxi-etán; és az etil-acetát. A reakciót általában körülbelül - 30 'C és körülbelül + 50 *C közötti, és előnyösen körülbelül - 15 'C és körülbelül + 30 *C közötti hőmérsékleten végezzük. Körülbelül 0*C hőmérsékleten a reakció körülbelül 4-16 óra alatt játszódik le. Az (V) általános képletű termékeket önmagában ismert módon különítjük el, például úgy, hogy a fölös oxidálószert nátrium-hidrogén-szulfit hozzáadásával elbontjuk, a reakcióelegyet víz és valamely, vízzel nem elegyíthető oldószer között megosztjuk, és a kimosott szerves részről az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket például szilikagélen végzett kromatografálással tisztíthatjuk. Ha a (IV) általános képletű, ahol n jelentése 0 vagy 1, szulfidokat vagy szulfoxidokat valamely (átmeneti fém)-katalizátor jelenlétében hidrogén-peroxiddal oxidálunk a megfelelő (V) általános képletű szulfonokká, akkor (átmeneti fém)-katalizátorként előnyösen a wolfram, molibdén vagy cir-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
