187667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-penicillánsav-észterek előállítására
1 187 667 2 állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, 10 ml telített nátrium-klorid-oldattai mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A habos maradékot feloldjuk 30 ml diklór-metánban, hozzáadunk 15 ml vizet, és a kétfázisú elegy pH-ját 40%-os tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldattal 8,0-ra állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, a vizes részt kétszer 20 ml diklór-metánnal kirázzuk, az egyesített diklór-metános részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ily módon kapott kemény, mézgaszerű anyagot kétszer 10 ml etil-acetáttal, majd kétszer 10 ml dietil-éterrel eldörzsölve majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet levegőn szárítunk. Ily módon 1,25 g kívánt tetrabutil-ammónium-sót kapunk. 16. példa 6-( D-2-azido-2-fenil-acetamido ) -penicillánsav-( 1,l-dioxo-6$-bróm-penicillanoiloxi-metil) -észter 0,152 g (0,25 mmól) (D-2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-tetrabutil-ammónium-só 5,0 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 0,14 g (0,25 mmól) 6ß-bröm-penicillänsav-1,1 -díoxid-jódmetil-észtert. Az így kapott, színtelen reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 25 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk, és körülbelül 30 másodpercenként 6 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 13-17. frakciókat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon habos anyag formájában 0,125 g kívánt terméket kapunk. 'H-NMR-spektrum (CDC13) ppm, delta: 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,4-5,75 (m, 2H), 5,85 (s, széles, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,35 (s, 5H); IR-spektrum (neat) cm 1800, 1775. 17. példa 6-( D-2-azido-2-fenil-acetamido ) -penicillánsav-(1,1 -dioxo-6a-bróm-penicillanoiloxi-metil) -észter 0,308 g (0,5 mmól) (D-2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-tetrabutil-ammónium-só, 0,219 g (0,485 mmól) 6a-bróm-penicillánsav-1,1 -dioxid-jódmetil-észter és 10 ml aceton elegyét félórán át. szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 0,125 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam: 38%. l'-NMR-spektrum (CDC13) ppm, delta: 1,43 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 4,64 (d, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,4-5,7 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,35 (s, 5H); IR-spektrum (neat) cm"1: 1795, 1775. 18. példa 6-( D-2-amino-2-fenil-acetamido ) -penicillánsav-(1,1 -dioxo-penicillanoiloxi-metil ) -észter 1,2 g 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátor, 15 ml izopropanol és 15 ml diklór-metán elegyét 50 psi (3,52 atm) nyomáson félórán át hidrogénezzük. Utána hozzáadjuk 0,25 g (0,32 mmól) 6-(D-2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-( 1,1 -dioxo-6,6-dibróm-penicillanoiloxi-metil)-észter 3 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 1 órán át 50 psi nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és 15 ml izopropanol és 15 ml diklór-metán elegyével mossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva barna színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 15 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, a szilárd részeket kiszűrjük, 10 ml dietil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon 0,195 g terméket kapunk. 'H-NMR-spektrum (CDC13) ppm, delta: 1,5 (d, 6H), 1,6 (d, 6H), 3,55 (d, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,6-4,75 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 2H), 5,9 (q, 2H), 7,4 (s, 4H), 8,1 (d, 1H). 19. példa 6-( D-2-amido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-(1,1 -dioxo-penicillanoiloxi-metil ) -észter-hidrobromid 0,125 g (0,17 mmól) 6-(D-2-azido-2-fenil-acet_amido)-penicillánsav-(l,l-dioxo-6a-bróm-peniciHa^ noiloxi-metil)-észter, 10 ml diklór-metán, 10 ml izopropanol és 0,35 g, 10%-os csontszenes palládium elegyét 75 percig 50 psi (3,52 atm) nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon majdnem fehér színű, szilárd maradékot kapunk. E maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, a terméket szűrjük, dietil-éterrel mossuk és nitrogén-atmoszférában szárítjuk. Ily módon 78 mg cim szerinti vegületet kapunk. A deutero-dimetil-szulfoxidban felvett 'H-NMR-spektrum és az IR-spektrum azonos egy autentikus minta spektrumaival. 100 mg 6-(D-2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-( 1,1 -dioxo-6ß-bröm-penicillanoiloxi-metil)-észtert 1 órán át az előző bekezdésben leírt módon hidrogénezve 68 mg cím szerinti terméket kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol Y és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy Y hidrogénatom és Z klór-, bróm- vagy jódatom, 6-(2- -amino-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-( 1,1- -dioxo-6-halogén-(vagy 6,6-dihalogén)-penicillanoiloxi-metil)-észterek előállítására, azzal jellemez-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
