187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 oldatához. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, miközben hőmérsékletét 0 °C-ra hagyjuk emelkedni. A reakció végbemenetelét vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük, majd - 10 °C hőmérsékleten 2,3 ml jégecetet csepegtetünk a reakcióelegyhez. Ezután a reakcióelegyet összekeverjük 350 ml vízzel, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist háromszor 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 4%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, azután telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézíumszulfáton szárítjuk és forgó bepárlóban lepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluá lószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, amelynek etilacetát-lartaimát 20%-ról 40%ra növeljük eluálás közben. 5,58 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. Olvadáspontja 98 °C. IR spektruma (KBr): 1775, 1720, 1690, 1625, 1600, 1580, 1275, 1180 és 710 cm“1. 30 (lS,5R,6R,7R)-7-Benzoíloxi-6-[(E)-(3R)-3-hidroxi-4,4,7-trimetil-1,6- oktadienil}-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on Az előző lépésben (3e) példa) előállított keton i 1,9 g-ját feloldjuk 360 ml metanolban és 180 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot -40°C-ra hűtjük le, és kis részletekben hozzáadunk 6,9 g nátriumbórhidridet. 2,5 óra múlva, ugyancsak -40°C-on 15 ml jégecetet csepegtetünk a reakcióelegybe, miközben erőteljes habzás indul meg. A jégecet beadagolása után az oldószert forgóbepárlóban kidesztilláljuk. A maradékhoz metilénkloridot adunk, az oldatot telített nátriumklorid-oldattai mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az izomer termékeket oszlopkromatográfiásan választjuk el egymástól szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, amelynek etilacetát-tartalmát 10%-ról fokozatosan 40%-ra növeljük eluálás közben. A legkevésbé poláros termék a cím szerinti vegyület. Mennyisége 4,1 g. IR spektrum (KBr): 3500 (széles), 1760, 1750, 1720, 1600, 1580, 1275, 1175 és 710cm“1. 3 g (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-3-Hidroxi-4,4,7-trimetil-l,6-oktadienil]-7- -hidroxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on Az előző lépésben (3f) példa) előállított benzoát 8,2 g-jának 395 ml abszolút metanollal készített oldatához hozzáadunk 2,8 g vízmentes káliumkarbonátot, és a reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argonatmoszférában. A reakcióelegyhez 395 ml 0,1 n sósavat adunk, majd a reakcióelegyet további 15 percig keverjük. A reakcióelegyet betöményítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetátelegyet használunk, melynek kezdetben 10% etilacetát-tartalmát fokozatosan növeljük. Az eluálást tiszta etilacetáttal fejezzük be. 4,75 g cím szerinti vegyületel kapunk. IR spektruma (KBr): 3410 (széles), 1760, 1180, 1035 és 965 cm '. 3h) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-3- (Tetrahidropiran-2-il-oxi)-4,4,7-trimetiI-1,6-oktadienil]-7-(tetrahidropiran-2-iI- oxi)-2-oxabicik!o[3.3.0]oktan-3-on Az előző lépésben előállított diói 4,75 g-jának 250 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 17 ml káliumhidroxidró! frissen desztillált dihidropiránt és 42 mg p-toluol-szulfonsavat. A reakcióelegyet 40 percig keverjük az említett hőmérsékleten, majd háromszor mossuk telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, azután telített nátriumklorid-oldattai, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexánéter-elegyet használunk, melynek kezdeti 50%-os étert-tartalmát fokozatosan növeljük. Az eluálást tiszta éterrel fejezzük be. 6,9 g dm szerinti vegyületet kapunk. ÍR spektruma (film): 1780, 1180, 1120, 1080, 1020, 975 és 815 cm'1. 3i) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3R)-3- (Tetrahidropiran-2-il-oxi)-4,4,7-trimetill,6-oktadienil]-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)-perhidrociklopenta[b]furan-2-ol Az előző lépésben előállított 6,9 g laktont feloldjuk 150 ml abszolút toluolban. Az oldatot -65 °C- ra hütjük le, és argonatmoszférában 10-15 perc alatt hozzácsepegtetünk 20 ml 20%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, azután hozzácsepegtetünk I ml izopropanolt. Ezután 0 °C hőmérsékleten 22 ml vizet adunk hozzá, és további 10 percig keverjük. Az ekkor kivált fehér, szemcsés csapadékot üvegfritten kiszűrjük és etilacetáttal átmossuk. Az egyesitett szerves fázist háromszor mossuk telített nátriumklorid-oldattai, azután magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 7,1 g olajszerű terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 3j) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9- Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-iI-oxi)-16,16.19-trimetil-5,13,18- prosztatriénsav 10 g 50%-os nátriumhidrid-szuszpenziót hozzáadunk 200 ml abszolút dimetilszulfoxidhoz, és fél órán át keverjük 70 °C-on. Az így kapott abszolút dimetilszulfoxidos metánszulfinil-metilid-nátriumoldat 139ml-ét mintegy 15 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 32 g 4-karboxibutil-trifeniI-foszfónium-bromid 200 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatához. (Az utóbbi vegyületet feloldás előtt 1,5 órán át szárítottuk olajszivattyúval létesített vákuumban 75-80 °C-on.) 30 perc keverés után a kapott ilid-oldatot 15 "C hőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtetjük az előző lépésben előállított 7,1 g laktol 100 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatához. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 45 °C hőmérsékleten, azután 500 ml jeges vízbe öntjük és háromszor extraháljuk éterrel. A vizes fázis pH-ját 10%-os citromsav-oldattal 4-re állítjuk be és háromszor extraháljuk 1 : 1 arányú éter-hexán-eleggyel, majd ismét háromszor metilénkloriddal. Az extraktumok vékonyréteg-kromatográfiás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
