187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 lelett módon. 650 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3400, 2960 2930, 2865, 2110, 1735 és 975 cm 1 lm) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R,12R. 15S, 16RS)-9- Azido-11,15-dihidroxi-16.20-dimetil-5,13-prosztadien-18-in-sav Az előző lépésben kapott 650 mg terméket az Is) példában ismertetett módon elszappanosítjuk. 450 mg cím szerinti karbonsavat kapunk, amely olajszerü anyag. ÍR spektruma (film): 3400 (széles), 2950, 2930, 2875, 2110, 1710 és 975 cm 12. példa ( l3E)-( 11 R,15S,16RS)-11,15-Dihidroxi-16,20-dh)wtil-9alfa,6-nitrilo-13- proszten-I9-in sav 240 mg (5Z, 13E)-(9S, 11 R, 15S,16RS)-9-azido-11,15-dihidroxi-16,20-dimetil-5,13-prosztadien-19- in-savat feloldunk 20 ml etilacetátban. A reekcióelegyet 24 órán át melegítjük argonatmoszférában 70-75 °C hőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként metilénklorid-izopropanol-elegyet használunk, amelynek izopropanol-tartalmát 10%-ról fokozatosan 30%-ra növeljük. 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3600, 3400 (széles), 2960, 2860, 1715, 1640, 1020 és 975 cm”'. A cím szerinti vegyület előállításához felhasznált kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő. 12a) ( 1 S,5R,6R,7R)-7-Benzoiloxi-6-[(E)(4RS)-4-metil-3-oxo-non- l-en-7- inil]-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on 5,4 g 3-metil-2-oxo-okt-6-inil-foszfonsav-dimetilésztert az lg) példa szerinti módon reagáltatunk 6 g ( 1 S,5R,6R,7R)-6-formil-7-benzoiIoxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-onnal. [E. J. Corey és mtsai, J. Amer. Chem. Soc. 9J, 5675 (1969)] 7,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (film): 1775, 1720, 1686, 1670, 1620, 1600, 1580, 1270, 1182 és 715 cm ’. 12b) ( 1 S,5R,6R,7R)-7-Benzoiloxi-6-[(E)(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metil-non-len-7-inil]-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on Az előző lépésben előállított 7,4 g ketont nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk az lh) példa szerinti módon. 4 g cím szerinti vegyületet különítünk el, amely az oszlopkromatográfiás elválasztás során a legkevésbé poláros termék. IR spektruma (film): 3480 (széles), 1775, 1715, 1603, 1590, 1275, 1180 és 715 cm’1. 12c) ( 1 S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3- Hidroxi-4-metil-non-l-en-7-inil]-7- hidroxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on Az előző lépésben előállított 4 g terméket átészterezz.ük az li) példában ismertetett módon. 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3460 (széles), 1765, 1175, 1030 és 970 cm1. 12d) (1 S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3- (Tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-metilnon-l-en-7-ini!]-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2-oxabicik!o[3.3.0]oktan-3-on Megismételjük az Íj) példában ismertetett eljárást, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 12c) példa szerint előállított 2,6 g terméket használjuk. 3,8 g cím szerinti di-TEIP-étert kapunk. IR spektruma (film): 1770, 1180, 1130, 1075, 1020, 975 és 810 cm-1. 12e) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-6-[(E)-(3S,4RS)-3- (Tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-metilnon-1 -en-7-inil]-5-(tetrahidropiran-2- il-oxi)-perhidrociklopenta[b]furan-2-ol A 12d) példa szerint előállított 3,8 g laktont diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatjuk az lh) példa szerinti módon. 4 g cím szerinti laktolt kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a kő-120 (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9-Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,20- dimetil-5,13-prosztadien-19-in-sav A 12e) példa szerint előállított 4 g laktol felhasználásával megismételjük az 11) példában ismertetett Wittig-reakciót. 2,9 g cím szerinti savat kapunk. IR spektruma (film): 3480 (széles), 2730, 2660, 1735, 1710, 1130, 1080, 1020, 975 és 810 cm”1. 12g) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S,16RS)-9- Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran- 2-il-oxi)-16,20-dimetil-5,13-prosztadíen- 19-in-sav-metilészter Az 10 példa szerinti módon előállított 2,9 g karbonsavat diazometánnal reagáltatjuk az lm) példában ismertetett módon. 2,8 g cím szerinti észtert kapunk. ÍR spektruma (film): 3400 (széles), 1738, 1132, 1078, 1020, 975 és 810 cm”1. 12h) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-16.20- Dimetií-11,15-bisz(tetrahidropiran- 2-il-oxi)-9-toziloxi-5,13-prosztadien-19-insav-metilészter Megismételjük az In) példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 12g) példa szerint előállított 2,8 g észtert használjuk. 2,7 g cím szerinti vegyületet - 9alfa-tozilátot - kapunk, amely olajszerű anyag. IR spektruma (film): 2960, 2870, 1735, 1602, 1360, 1175 és 975 cm”1. 12i) (5Z,13E)-(8R,9R,1 lR,12R,15S,16RS)-9- Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran- 2-il-oxi)-16,20-dimetil-5,13-prosztadien- 19-in-sav-metilészter A 12h) példa szerinti előállított 2,7 g tozilátot káliumnitrittel reagáltatjuk az 1 o) példában ismertetett módon. 1 g cím szerinti 9béta-a!koholt kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3450, 2950, 1735 és 980 cm”1. 12j) (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R,15S,16RS)-16.20- Dimetil-11,15-bisz(tetrahidropiran- 2-il-oxi)-9-(p-toluol-szuIfoniloxi)-5,13- prosztadien-19-in-sav-metilészter Megismételjük az lp) példában leírt eljárást, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 12i) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
