187644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino- 3-(halogén-benzoil)-metil-fenil-ecetsav, ennek észterei és sói előállítására
1 187 644 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képiéin 2-amino-3-(halogén-ben/.oil)-metil-fenil-ecetsavsók előállítására, e képletben R nátrium- vagy káliumatom, Y halogénatom és n értéke 1. A benzoil- és a fenil-részben különböző szubsztituenseket tartalmazó 2-amino-3-(5 és 6)benzoilfenil-ecetsavakat, ezek előállítási eljárását, valamint alkalmazását a 4 045 576. számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. Ezek a vegyületek azonban nem metil-fenil-ecetsavak vagy származékaik. A 4 221 716 számú amerikai szabadalmi leírás eljárást ismertet 7-acil-indofin-2-on vegyületek előállítására. Ezek a vegyületek közbenső termékek e vegyületek előállításánál. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók. Az új vegyületek előre nem várt gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatást mutatnak, és emellett a gasztrointesztinalis toxicitásuk csekély. A találmány kiterjed a fenti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A leírásban és az igénypontban a „halogénatom” megjelölés klór-, fluor-, bróm- és jódatomra terjed ki, A kapott fémsók hidrátok alakjában is előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületeket kényelmesen előállíthatjuk (II) általános képletű 7-benzoilmetil-indolin-2-on vegyületekből, e képletben Y és n jelentése a fent megadott. A kiindulási vegyületeket ismert módszerekkel. így a 4 045 576. és a 4 221 716. számú fent említett amerikai szabadalmi leírásokban megadott módon állítjuk elő. Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely 7-benzoil-metil-indolin-2-on vegyületet vizes bázikus oldatban hidrolizálunk, így a vegyidet megfelelő sóját kapjuk, és adott esetben - amennyiben nem a hidrolízishez használt bázikus anyag kationjának megfelelő fémsót kívánunk előállítani - a kapott sót megsavanyítva savvá, majd ezt a kívánt sóvá alakítjuk át. A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példákon részletesebben is bemutatjuk. 7. példa Nálrium-2-amino-3-(4-fluor-benzoil)-5- metil-fenil-acetát-monohidrát előállítása 8,0 g (0,03 mól) 7-(4-fluor-benzoil)-5-metil-indolin-2-on 120 ml 3 n nátrium-hidroxiddal készített elegyét visszafolyatás közben melegítjük 16 óra hosszat. Az elegyet vízzel 300 ml-re hígíjuk és a kapott oldatot 50C°-on tömény hidrogén-kloridoldallal 8,2 pH-ig titráljuk. A keletkező narancs színű oldatot szűrjük és a kapott szűrletet 5 C°-ra hűljük, majd jégecettel 4,5-ös pH-ra savanyítjuk. A keletkező sárga szinü szilárd anyagot összegyűjtjük és vízzel mossuk, utána pedig metilén-kloridban oldjuk. Ezt követően vizet adunk az oldathoz és híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal titráljuk addig, ameddig állandó 7,0-es pH-t nem tudunk fenntartani. A vizes réteget elkülönítjük és betömériyítjük oly módon, hogy abszolút etil-alkohollal azeotróp-elegy alakjában eltávolítjuk a vizet. A kapott sárga port izopropil-alkoholban oldjuk és 1 ml vizet adunk az oldathoz. Az elegyet 3 napig állni hagyjuk, a keletkező sárga színű szilárd anyagot összegyűjtjük és 25 C°-on szárítjuk nagyvákuumban 2 napig. Ily módon 1,6 g cím szerinti vegyilletet kapunk sárga színű por alakjában 16,5‘Vos kitermeléssel. Op. 140-160 C°. Analízis C,6H13FN03Na ■ FFO képletre Számított; C 58,72;'H 4,62; N 4,28",,. Talált: C 58,71; H 4,68; N 4,26°,,. 2. példa Nátrium-2-amino-3-(4-klór-benzoil)-5-metil-fenil-acetát előállítása Az 1. példában leírt módon járunk el, amelynek során 11,5 g (0,04 mól) 7-(4-klór-benzoil)-5-metilindolin-2-on és 160 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldat elegye vízből való átkristályosítás során 2,5 g cím szerinti vegyületet ad narancs színű tükristályok alakjában 18%-os kitermeléssel. Op. 262 C°. Analízis C16H]3ClN0.5Na képletre Számított: C 59,00; H 4,02; N 4,30",,. Talált: C 58,82; H 4,09; N 4,32",,. A múltban általában azt találtuk, hogy erős gyulladásgátló készítmények súlyos mellékhatásokat okoztak, így gyomorvérzést és fekélyesedést idéztek elő, amennyiben orálisan adtuk be azokat állatoknak a hatásos tartományban. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknél azt találtuk, hogy gyógyszerkészítmények alakjában csökkentik a gyomor-irritáció előfordulását, ha azokat olyan mennyiségben adjuk be, amely hatásosan gátolja a gyulladást az indometacinhoz és a 2-amino-3- benzoil-fenil-ecetsavhoz, valamint ezek származékaihoz viszonyítva, amelyeket a 4 045 576 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetnek. így például a 2. példa szerint előállított vegyidet, a nálrium-2-amino-3-(4-klór-benzoil)-5-metil-fenil-acetát, körülbelül kétszer olyan hatásos, mint az indomelacin és a nátrium-2-amino-3-benzoil-fenil-acetát, de körülbelül negyednyi mértékben irritálja a gyomrot, mint az indometacin és körülbelül félig annyira károsítja a gyomrot, mint a nálrium-3- benzoil-fenil-acetát. A 2. példa szerint előállított vegyület hatása a nátrium-2-amino-3-(4-klórbenzoil)-5-fluor-fenil-acetíiténak kb. a fele, de meglepő módon csak körülbelül negyedannyi a gyomor-irritációja. A gyulladásgátló hatást laboratóriumi állatkísérletekben vizsgáltuk, amelyhez az Evans Blue- Carrageenan Pleural Effusion Assay of Sancilioféle módosított vizsgálatot alkalmaztuk [Sancilio. L. F., J. Pharmacol. Exp. Ther. I6H: 199-204 (1969)]. A gyomormérgező hatást Tsukada és munkatársai által kidolgozott módszer módosított változata 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
