187634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására
1 187 634 2 lot), fenil-csoportot, egyetlen halogén-, karbamoil-, karbamoil-metil-, ciano-, alkil-, alkoxi-, alkenil-, alkeniloxi-, alkanoil- vagy alkanoilamino-szubsztituenst hordozó fenil-csoportot, 4-indolin-csoportot, 4-benzo[b]tienil-csoportot, 1,4-benzodioxán-5- il-csoportot, 4-indanil-csoportot, 5-(l,2,3,4-tetrahidro-naftil)-csoportot, 2,3-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-naft-5-il-csoportot vagy 4-morfolino-1,2,5- tiadiazol-3-il-csoportot jelent, R klóratomot képvisel, A1 etilén-csoportot vagy 1,1-dimetil-etiléncsoportot [—C(CH3)2CH2] jelent, és A2 metilén-csoportot, etilén-csoportot, etilidéncsoportot [—CH(CH3)—] vagy 1-metil-etilidén [—C(CH3)2—] képvisel (azaz a —CR'R2— általános képletű csoportban R1 és R2 egyaránt metilcsoportot jelent), valamint a felsorolt vegyületek savaddíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületek erős diuretikus hatással rendelkező, előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben Ar és A1 jelentése a fenti, R klóratomot jelent, A2 pedig —CR'R2— általános képletű csoportot jelent, amelyben R1 és R2 jelentése a fenti, valamint a vegyületek savaddíciós sói. Tapasztalataink szerint az (I) általános képletű alkanolamin-származékok azon képviselői fejtenek ki általában diuretikus hatást, amelyekben A2 —CR'R2— általános képletű csoportot jelent, azaz a szomszédos —CO— és —NH— csoportot csak egyetlen szénatom választja el egymástól. Amennyiben az ilyen vegyületekben a —CR'R2— általános képletű csoport háromnál több szénatomot tartalmaz, a vegyületek rendszerint viszonylag csekély ß-adrenerg blokkoló hatással rendelkeznek, és azok az (I) általános képletű vegyületek is viszonylag gyenge ß-adrenerg blokkoló hatást fejtenek ki, amelyekben a —CR'R2— csoport —C(CH3)2— csoportot képvisel, és ugyanakkor Ar ß-naftil-, ß-tetrahidronaftil- vagy két szubsztituenst hordozó a-naftil-csoportot jelent; azonban e vegyületek mindegyike diuretikus hatást mutat. A ß-adrenerg blokkoló és diuretikus hatásai egyaránt rendelkező (I) általános képletű vegyületekben Ar az erős ß-adrenerg blokkoló hatású (I) általános képletű vegyületek meghatározásánál felsorolt csoportokat jelenti, míg A2 az előzőekben meghatározott —CR'R2— általános képletű csoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen erős ß-adrenerg blokkoló és diuretikus hatással rendelkezik a 3,5-diamino-6-klór-N-[l-(N- ß-/2-hidroxi-(3-a-naftoxi)-propilamino/-etil-karbamoil)-l-metil-etil]-pirazin-2-karboxamid. Hasonló hatást fejtenek ki a vegyület savaddiciós sói. Az (I) általános képletű új vegyületeket a rokonszerkezetű, ismert származékok előállítására alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. Az a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket - a képletben Ar és A' jelentése a fenti - (III) általános képletű savakkal - a képletben A2 és R jelentése a fenti - vagy azok reakcióképes származékaival reagáltatjuk. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai közül példaként a megfelelő rövidszénláncú alkilésztereket, így a metil- és etilésztert említjük meg. Ha reagensként a (111) általános képletű szabad karbonsavakat használjuk fel, a reakciót előnyösen kondenzálószer, például egy karbodiimid, egy 2-alkoxi-l-alkoxikarbonil-l,2-dihidrokinolin vagy l,l'-karbonil-diimidazol jelenlétében végezzük. a (III) általános képletű karbonsavakat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő pirazin-2-karbonsavakat (IV) általános képletű aminosav-észterekkel - a képletben A2 jelentése a fenti, R11 pedig rövidszénláncú alkil-csoportot, így metil- vagy etilcsoportot jelent - reagáltatjuk, majd a kapott észtert a szabad savvá hidrolizáljuk. A b) eljárás szerint az (V) általános képletű epoxidokat - a képletben Ar jelentése a fenti - (VI) általános képletű aminokkal reagáltatjuk - a képletben A1, A2 és R jelentése a fenti. A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket (VII) általános képletű diaminokkal - a képletben A1 jelentése a fenti - reagáltatjuk. Az (1) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeit ismert rezolválási módszerekkel különíthetjük el a megfelelő izomer-elegyekböl, például a racém elegyekből. A szabad bázis formájában kapott (1) általános képletű alkanolamin-származékokat a megfelelő savakkal reagáltatva ismert módon savaddiciós sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek ß-adrenerg blokkoló hatását ismert módon határozzuk meg úgy, hogy patkányokon vagy macskákon izoprenalinnal tachycardiát idézünk elő, és a vegyület beadása után az állatok állapotának változását vizsgáljuk. Az (I) általános képletű vegyületek diuretikus hatását patkányokon mérjük, és a vizelet térfogatának változását kisérjük figyelemmel. Ezekben a vizsgálatokban az (I) általános képletű vegyületek hatásos dózisának beadásakor semmiféle toxicitásra utaló tünetet nem észleltünk. Az (I) általános képletű vegyületek ß-adrenerg receptor blokkoló és diuretikus aktivitását az alábbi tesztekkel igazoljuk: a) $-tulrenerg blokkoló ok ti vitás 230-250 g testsúlyú nösténypatkányokat phenobarbitone intraperitoneális befecskendezésével (60 mg/kg testsúly) anesztetizálunk és a jobb külső juguláris vénába a vegyületek beadása céljából, valamint a bal karotid artériába a vérnyomást és szívműködést mérő transzducerrel való összekapcsolás céljából katétereket iktatunk be. A vérnyomás és szívműködés stabilizálódása után 0.5 pg kg testsúly dózisban 5 perces időközökben addig adunk be izoprenalint, míg a szívműködés állandó fokozatos emelkedése (tachycardia) és vérnyomáscsökkenés fellép. Ezt a kontroll tachycardiát feljegyezzük. A teszt-vegyületet a vizsgált dózisban beadjuk a patkányoknak és az izoprenalinnal való kezelést a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
