187600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metil-9,10-didehidro-ergolinok előállítására
1 .187 600. 2 vekszik in vivo a tirozin-hidroxiláz aktivitása (A. Carlson és munkatársai módszere: Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 275, 163-168). (Ezek a tulajdonságok dopamin-antagonizáló hatást sejtetnek.) Utóbbi hatások alapján a találmány szerinti vegyületek neuroleptikumként, elsősorban skizofrénia kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek továbbá 0,01-0,1 mg/kg i. v. adagban vagy 10 mg/kg p. o. adagban bizonyos agyi területeken, elsősorban a laterális habenulamagokban növelik a uC-dezoxi-glükóz-felvételt (L. Sokoloff módszere: Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7-36; H. E. Savaki és munkatársai : Brain Research 1982, 233, 347 és J. McCulloch és munkatársai, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136). Utóbbi hatások alapján a vegyületek agyi elégtelenség kezelésére ajánlhatók. A vegyületeknek érszűkítő hatékonyságuk is van, amely 10 nmól/liter adaggal in vitro kutyák artéria carotis externa-jának spinális rostjain mutatható ki [E. Müller-Schweinitzer: Naunyn- Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 292. 113-118 (1976)]. Utóbbi hatás alapján a találmány szerinti vegyületek migrén kezelésére alkalmazhatók. Az említett felhasználási területeken az alkalmazandó adag természetesen az adott vegyülettől, a kezelés módjától és a kívánt hatástól függ. Általában megfelelő eredmények érhetők el körülbelül 0,1-10 mg/kg testsúly adaggal; a kezelést végezhetjük napi egyszeri adaggal vagy szükség esetén több részadaggal. Nagyobb emlősök napi adagja körülbelül 1-100 mg hatóanyag; alkalmas beadási formák, például perorális alkalmazáshoz általában 0,3-50 mg hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal, vagy hígító anyaggal. A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. Az előállításhoz a gyógyszerészeiben szokásos segéd- és hordozóanyagokat használhatjuk fel. A találmányt közelebbről bemutató következő példákban a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg és nem korrigáltak. 1. példa 2,6-Dimetil-8$-( 2-piridil-tiometil )-9,10-didehidroergolin -h idrok lórid a) 2-( 1,3-Ditián-2-il)-lizergol-mezilát 4,2 g (33,9 mmól) ditiánnak 100 ml kloroformmal készült oldatához 30 perc alatt - 30“-on hozzácsepegtetünk 2,9 ml (35,6 mmól) szulfuril-kloridot 15 ml kloroformban. Miután az elegy 20°-ra melegedett, ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután - 10°-on hozzáadunk 7,5 g (22,6 mmól) lizergol-mezilátot 100 ml kloroformban. Miután a reakcióelegy 20°-ra melegedett, 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Feldolgozáshoz jeges vizet adunk hozzá, 2 n nátrium-karbonát oldattal semlegesítjük és 10% izopropanolt tartalmazó metilénkloriddal extraháljuk. Áz egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 11 g nyers terméket kapunk, amelyet kovasavgélen 2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal kromatografálunk és így 2,7 g lizergolmezilát mellett 4,3 g cím szerinti vegyületet eluálunk. b) 2'Metil-lizergo/mezilát 100 ml vizes Raney-níkkel szuszpenziót 4 ízben 100-100 ml 1 : 4 arányú dimetil-formamid és aceton eleggyel mosunk. A mosott Raney-nikkelhez argon alatt 115 ml 1 :4 arányú dimetil-formamid és aceton elegyet adunk. A kevert szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk 4,3 g (9,6 mmól) 2-(l,3-ditián-2-il)-lizergol-mezilátnak 80 ml 1:4 arányú dimetil-formamid és aceton eleggyel készült oldatát és 2 V* óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szűrjük és a szüredéket 2 ízben 115 ml 1:2 arányú dimetil-formamid és aceton eleggyel mossuk. A szüredék bepárlása és nagyvákuumban való szárítása után 2 g nyers cim szerinti vegyületet kapunk, amelyet 90 g kovasavgélen 2% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálunk. 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk bézs színű hab alakjában. c) 2,6-Dimetil-8$-(2-piridil-tiometil)-9,10- dideftidro-ergolin 1,3 g (3,75 mmól) 2-metil-lizergol-mezilátnak és 1 g (9 mmól) 2-merkapto-piridinnek 20 ml dimetilformamiddal készült oldatához 4,5 ml 2 n nátriumhidroxid oldatot adunk és 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk és 10% izopropanolt tartalmazó metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és nagyvákuumban szárítjuk. A nyersterméket 120 g kovasavgélen 2% metanolt és 0,1% tömény ammóniát tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. 1,3 g cím szerinti szabad vegyületet kapunk. A cím szerinti szabad vegyületet etanolban oldjuk, és szobahőmérsékleten egy egyenérték sósavat adunk hozzá. A hidroklorid bepárlás közben kikristályosodik. Olvadáspontja 253°-tól bomlik; [a]p = + 58° (c = 0,370, 1 : 1 arányú etanol-víz elegyben). Az 1. példában leírt eljárással analóg módon eljárva állíthatjuk elő a következő vegyületeket. 2. példa 2- Metil-6-etil-8$-( 2-piridil-tiometil)-9,10- didehidro-ergolin Olvadáspontja 210°-tól bomlik; [a]“ = +45° (c = 0,435 1 : 1 arányú etanol-víz elegyben). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
