187592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinszármazékok előállítására
1 187 592 2 imidazol-5-karboxamid előállításával az [A] és [B] reakcióvázlaton mutatjuk be. 2-Amino-2-ciano-acetamidot reagáltatunk ortohangyasav-trietilészterrel, acetonitrilben forralva. A keletkező 2-ciano-2-[(etoxi-metilén)-imino]acetamidot utána eritro-3-amino-2-hidroxi-nonánnal reagáltatva jutunk az NPT 15459-hez, azaz eritro-4-amino-3-(2-hidroxi-3-nonil)-imidazol-5- karboxamidhoz. Más (II) általános képletű vegyületek hasonló módon állíthatók elő, ha az eritro-3-amino-2-nonanol helyett a megfelelő amino-alkoholt, például eritro-3-amino-2-pentanolt és eritro-3-amino-2- oktanolt használjuk. Ortohangyasav-tril-etilészter helyett használhatók más ortohangyasav-tri(kevés szénatomos alkil)-észterek is, például ortohangyasav-trimetilészter, ortohangyasav-tripropilészter és ortohangyasav-tributilészter. I. példa Eritro-4-amino-3-( 2-hidroxi-3-nonil )-imidazol-5- karboxamid (NPT 15459) előállítása Jobb kitermelés elérése céljából az [A] és [B] reakcióvázlatokon bemutatott reakciókat az intermedier 2-ciano-2-[(etoxi-metilén)-imino]-acetamid elkülönítése nélkül egymás után hajtjuk végre. 171 g (1,71 mól) 2-amino-2-ciano-acetamidot szuszpendálunk 2200 ml acetonitrilben. A szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadunk 334 ml (2,0 mól) ortohangyasav-trietilésztert és 2 ml piridint. A szuszpenziót 100 °C-ra előmelegített olajfürdőben forrásig melegítjük. Az elegyet 40-60 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A 2-ciano-2-[(etoxi-metilén)-imino]-acetamid in situ keletkezik. A reakcióelegyhez utána 3-5 perc alatt hozzáadunk 272,5 g (1,71 mól) eritro-3-amino-2-nonanoll, és a forralást további 10-15 percig folytatjuk. A reakcióelegyet gyorsan lehűtjük szobahőmérsékletre. Az eritro-4- amino-3-(2-hidroxi-3-nonil)-imidazol-5-karboxamid (NPT 15459) kikristályosodik. Kiszűrjük, kevés acetonitrillel mossuk, és vákuumban 70 °C-on szárítjuk. Kitermelés: 330,4 g (72%). Olvadáspont (acetonitrilböl végzett átkristályosítás után): 154-158 °C. Az NPT 15459 felhasználása NPT 15392 előállítására : A [C] reakcióvázlaton mutatjuk be az NPT 15459 felhasználását NPT 15392, azaz eritro-9-(2- hidroxi-3-nonil)-hipoxantin előállítására. Az NPT 15392 homológjai hasonló módon állíthatók elő az NPT 15459 megfelelő homológjaiból. Trietil-ortoformiát helyett használhatók más tri(rövidszénláncú alkil)-ortoformiatok, például trimetil-, tripropil- és tributil-ortoformiát. Az NPT 15392 keletkezésekor az ecetsavanhidrid az NPT 15392 acetátját képezi, és ezt utána lúggal, például nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk. Ortohangyasav-észter helyett hangyasav is használható. 2. példa: Eritro-4~amino-3- ( 2-hidroxi-3-nonil)-imidazol-5- karboxamid (NPT 15459) felhasználása eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantin (NPT 15392) előállítására. 415 g (1,55 mól) eritro-4-amino-3-(2-hidroxi-3- nonil)-imidazol-5-karboxamidot szuszpendálunk 358 ml trietil-ortoformiátban. Keverés közben hozzáadunk 220 ml ecetsavanhidridet. Az így kapott szuszpenziót keverés közben 100-105 °C-ig melegítjük. Exoterm reakció megy végbe etanol felszabadulása közben. A felszabaduló etanolt desztillációval elválasztjuk. A reakcióelegy hőmérséklete lassan 130-140 °C-ig emelkedik. A keverést még körülbelül 3 óráig folytatjuk, mialatt a felszabaduló etanolt desztillációval folyamatosan elválasztjuk. A reakcióelegyet viszkózus szirupig bepároljuk, amelyet keverés közben 415 ml 30%-os vizes nátrium hidroxid oldat és 1,68 liter víz elegyébe öntünk. A barna oldatot 123 ml ecetsav és 1,5 liter víz elegyének lassú hozzáadagolásával enyhén megsavanyítjuk. Az eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantin kikristályosodik, kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. Kitermelés: 350 g (az elméleti 81,4%-a). Olvadáspont (vizes etanolból végzett ismételt átkristályosítás után): 200-201 °C. Tartalom titrálással: 99,4%. Treo-izomer tartalom: 0,9%. NPT 15459 felhasználása NPT 15392 új származékainak előállítására: Az NPT 15459 és homológjai rendelkeznek azzal a képességgel, hogy egy sor reagenssel reagáljanak, ami gyürüzáráshoz és új purinszármazékok előállításához vezethet. A reagensek megfelelő kiválasztásával lehetséges NPT 15392 és homológjai számos 2-szubsztituált származékát előállítani, amelyeket más módon nem lehet elkészíteni. 3. példa Eritro-9- ( 2-hidroxi-3-nonil)~2-metil-hipoxantin 26,5 g eritro-3-(2-hidroxi-3-nonil)-4-aminoimidazol-5-karboxamidot, 29 ml ortoecetsav-metilésztert és 14,2 ml ecetsavanhidridet 6 óra hosszat 150 °C körüli hőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyből a terméket 2 n nátrium-karbonát oldattal extraháljuk, majd 5 pH-értékre savanyítjuk. Acetonból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 151-152 °C. UV-spektruma : 1 cm-es rétegen 1%-os oldat 252 ml-nél 146. Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése etilcsoport, hasonló módon állíthatók elő NPT 15459 ortopropionsav-trietilészterrel való reagáltatásával. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű purinszármazékok előállítására - a képletben R hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
