187575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridinium-metil-csoporttal és furopiridinium-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
187 575 2 A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy a) valamely (II) általános képletű, ahol L jelentése valamely lehasadó csoport, és Rj jelentése hidrogénatom vagy valamely észter típusú védőcsoport; vegyületet valamely, az R, csoportnak megfelelő tienopiridin-származékkal vagy furopiridin-származékkal reagáltatunk, majd abban az esetben, ha R3 jelentése valamely észter típusú védőcsoport, akkor e védőcsoportot, továbbá az R helyén szereplő helyettesítőben adott esetben jelenlévő további védőcsoportokat is lehasítjuk ; vagy b) valamely (III) általános képletű, ahol R, jelentése a fenti vegyületet, ennek sóját vagy észterét valamely (IVa) általános képletű savnak a karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatjuk, majd abban az esetben, ha a kiindulási (III) általános képletű vegyületet annak észter-formájában használtuk, akkor az észteresitő R3 csoportot, továbbá az R helyén szereplő helyettesitőben adott esetben jelenlévő amin-védőcsoportot is lehasítjuk. Mint fent említettük, a találmány szerinti előnyös vegyületek 7-es helyzetű aminocsoportján 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetilcsoport van. Az ilyen vegyületekre nézve a találmány szerinti eljárás abban áll, hogy a) valamely (Ha) általános képletű, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy valamely aminvédőcsoport, vegyületet valamely, az R3 csoportnak megfelelő tienopiridin-származékkal vagy furopiridin-származékkal reagáltatunk, majd az R5 és R3 helyén adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet, ennek sóját vagy észterét valamely (IVb) általános képletű savnak a karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatunk, majd a végtermékben adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk. A cefalosporinváz 4-es helyzetében lévő karboxilcsoport védésére alkalmas védőcsoportok a szakemberek előtt ismeretesek, lásd például az R° helyén szereplő csoportok fenti leírását. Előnyösek a szilil-védőcsoportok, mint például a tri-(l-4 szénatomot tartalmazó alkil)-szililcsoportok. Az Rs helyén szereplő amin-védőcsoportok a cefalosporinok kémiájában szokásos ilyen csoportok lehetnek, amelyek alkalmasak arra, hogy átmenetileg megvédjék a bázikus aminocsoportokat, és ezáltal ezek nem vesznek részt olyan reakciókban, amelyeket a molekula valamely más részén hajtunk végre. Ilyen csoportok például a haloacilcsoportok, mint például a klór-acetilcsoport és diklór-acetilcsoport ; az metánokat képző védőcsoportok, mint például a tercier-butoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, ciklopentiloxi-karbonil-, adamantiloxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonil- és difenil-metoxi-karbonilcsoport ; további alkalmas védőcsoportok például a tritil-(trifenilmetil)-csoport és a benzhidrilcsoport. A fenti a) és b) reakciót - 20 °C és 100 °C közötli, előnyösen 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük, általában szobahőmérsékleten dolgozunk. Az a) reakciót aprotikus szerves oldószerekben, mint például acetonitrilben vagy diklór-metánban végezhetjük, mig a b) reakciót elvégezhetjük vizes közegben, mint például víz és acetonitril elegyében, vagy pedig aprotikus szerves oldószerekben, mint például tetrahidro-furánban vagy acetonitrilben. Amint ezt a fentiekben említettük, a találmány szerinti, farmakológiailag aktív vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely tienopiridin-származékot vagy furopiridin-származékot valamely (Ilb) általános képletű 7-acilamino-cefalosporin-származékkal reagáltatunk, ahol a (Ilb) általános képletben R', R", R3 és L jelentése a fenti és L jelentése lehet például klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá acetoxicsoport, L jelentése előnyösen jódatom. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint először Bonjouklian módszerével (4 266 049. számú amerikai szabadalmi leírás) valamely olyan (Ilb) általános képletű vegyületből, ahol L jelentése acetoxicsoport és R3 jelentése valamely, trimetil-szilil-jodiddal (trimetil-jód-szilánnal) előállított észtercsoport, olyan (Ilb) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol L jelentése jódatom, majd az így kapott 3-jód-rnetil-cefalosporinszármazékot a megfelelő tienopiridin-származékkal vagy furopiridin-származékkal reagáltatva jutunk a találmány szerinti vegyületekhez. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy valamely (Ilb) általános képletű vegyületet, ahol L jelentése acetoxicsoport, először szililezünk, és így a 4-es helyzetű karboxilcsoportot szilil-észter formájában tartalmazó vegyülethez jutunk, amelyben az adott esetben jelenlévő, további szililezhető csoportok is szilileződnek. A szililezést szobahőmérsékleten, valamely aprotikus szerves oldószerben, valamely szililezőszerrel, mint például mono- vagy bisztrimetil-szilil-acetamiddal, mono-trimetil-szilil-trifluor-acetamiddal vagy N-metil-N-trimetil-szililtrifluor-acetamiddal végezzük. Ezután a szililezett származékot szobahőmérsékleten trimetil-szilil-. jodiddal reagáltathatjuk, és így a szililezett 3-jódmetil-cefalosporin-származékhoz jutunk. A szililezett 3-jód-metil-cafalosporin-származékot ezután a megfelelő tienopiridin-származékkal vagy furopiridin-származékkal reagáltatva a találmány szerinti vegyületek szililezett változataihoz jutunk. A szililcsoportokat lehidrolizálva kapjuk a találmány szerinti vegyületeket. Ezt az eljárást az A-reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol példaképpen egy trimetil-szililező reagens, valamint egy tieno[2,3-b]piridin-származék alkalmazását mutatjuk be. Az A-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R' és R" jelentése a fenti. Ha az R3 helyén más észter típusú védőcsoportokat alkalmazunk, akkor ezeket hidrolízis vagy hidrogenolízis útján hasíthatjuk le. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítására úgy is eljárhatunk, hogy valamely (Ilb) általános képletű vegyületben, ahol L jelentése acetoxicsoport, az acetoxicsoportot tie-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
