187575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridinium-metil-csoporttal és furopiridinium-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 187 575 2 A találmány tárgya eljárás új cefalosporin-származékok előállítására, részletesebben e vegyületek olyan kvaterner ammónium-sói előállítására, amelyek a 3-as helyzetben egy kétgyűrűs tienopiridiniumcsoportot vagy furopiridiniumcsoportot viselnek. Az irodalomban már számos olyan cefalosporinvázas antibiotikumot leírtak, amelyek a 3-as helyzetben kvarterner ammóniumcsoportot tartalmaznak. Az ilyen vegyületek betain-szerkezetűek (belső sók), amelyekben a kvarterner ammóniumcsoport pozitív töltést viselő nitrogénatomja egyensúlyt tart a cefalosporinváz 4-es helyzetében lévő karboxilcsoport anionos formájával (karboxilát-anionnal). így például a cefaloridin, egy jól ismert cefalosporinvázas antibiotikum, a 7-(a-tienil-acetamido)-3- (piridinium-1 -il-metil)-3-cefem-4-karboxilát [Lásd az 1 384 197 számú francia szabadalmi leírást, továbbá a Chemical Abstracts, 63, 11591c (1965)] ugyancsak betain-szerkezetű. Habár az ismert, kvaterner ammónium-só formájú cefalosporin-származékok jó hatást mutatnak, állandóan szükség van új antibiotikumokra, miután ismeretes, hogy a baktériumok mutációk révén ellenálló törzsekké alakulhatnak. Emellett az eddig leírt kvaterner ammónium-só formájú ilyen vegyületek közül néhánynak nemkívánatos mellékhatásaik voltak. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű, ahol R 2-(2-amino-tiazoI-4-il)-acetil-csoport, mely 2- helyzetben 1-4 szénatomos alkoxi-iminovagy karboxi-(l-4 szénatomos)-alkoxiimino-csoporttal lehet szubsztituált, és R, jelentése valamely (2), (3), (4), (5), (6) vagy (7) általános képletű tienopiridiniumcsoport, mely adott esetben halogénatommal, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoporttal szubsztituált, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált (8), (9), (10) vagy (11) általános képletű furopiridiniumcsoport, vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói különösen jól alkalmazhatók a baktériumok által kiváltott fertőzések leküzdésére. Az (I) általános képletű vegyületek fent megadott meghatározásaiban az egyes kifejezések jelentése az alábbi : Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” jelentése: metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, tercierbutil- és szekunder-butil-csoport; az „1—4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés jelentése: metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, tercierbutoxi- vagy szekunder-butoxi-csoport. A halogénatomok előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomok lehetnek. Az (I) általános képletben R, helyén szereplő tienopiridiniumcsoportok és furopiridiniumcsoportok olyan kétgyűrűs rendszerekből leszármaztatható csoportokat jelentenek, amelyek a piridingyürű pozitív töltést viselő nitrogénatomján keresztül kapcsolódnak a cefalosporinok dihidro-tiazingyűrűjének 3-as helyzetében levő metiléncsoporthoz. Amint ezt a fentiekben említettük, a jelen találmány szerinti vegyületek betain-szerkezetűek, ahol a kvaterner ammóniumcsoport valamely anionnal, általában a 4-es helyzetben levő karboxilátanionnal tart egyensúlyt, amint ezt az (I) általános képlet szemlélteti. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyik, említésre méltó csoportjában a tienopiridinium-gyűrűk vagy furopiridinium-gyürűk adott esetben helyettesítőként 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, karboxilcsoportot vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot viselnek. Az (I) általános képletű vegyületek egy további figyelemreméltó csoportját azon vegyületek képezik, ahol Rj jelentése helyettesítetlen tienopiridiniumcsoport. A találmány szerinti előnyös vegyületek egy vagy több, az alábbiakban felsorolt jellemző tulajdonságot mutatják : A) a 7-acetil-csoport 2-helyzetében metoxiimino-csoport áll ; B) a tienopiridiniumcsoport vagy furopiridiniumcsoport egyszeresen helyettesített ; C) a tienopiridiniumcsoport vagy furopiridiniumcsoport egyszeresen, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített; D) a tienopiridiniumcsoport egyszeresen, halogénatommal helyettesített; E) a tienopiridiniumcsoport egyszeresen, karboxilcsoporttal helyettesített; F) a tienopiridiniumcsoport 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített; G) a tienopiridiniumcsoport aminocsoporttal egyszeresen helyettesített; és H) a tienopiridiniumcsoport 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal egyszeresen helyettesített. A találmány szerinti előnyös vegyületek 7-es helyzetében levő helyettesítő: 2-(2-amino-tiazol-4- il)-2-metoxi-imino-acetamido-csoport, ahol az oximcsoport szín-konfigurációjú. A találmány szerinti egyik előnyös vegyület a szín-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(2-karboxi-tieno[3,2-c]piridinium-5- il-metil)-3-cefem-4-karboxilát. A találmány szerinti előnyös vegyületek, amellett, hogy számos mikroorganizmus, így például Gram-negatív baktériumok növekedését is erősen gátolják, nem mutatnak nemkívánatos mellékhatásokat, így például az in vitro vizsgálatok szerint egyáltalán nem, vagy csak kis mértékben toxikusak a vesére. A jelen találmány szerinti, (I) általános képletű, kétgyűrűs piridiniumcsoportot tartalmazó vegyületek például az alábbiak: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridinium-7-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát. 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] - 3-(tieno[2,3 -b]piridinium - 7-il-metil)- 3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridinium-4-il-metil)-3-ce-fem-4-karboxilát, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
